Вероятно, первый случай излечение ВИЧ-инфекции при трансплантации стволовых клеток без CCR5-мутации
Новый случай излечения ВИЧ-инфекции, названный «женевский пациент», которому была проведена трансплантация стволовых клеток с целью лечения злокачественного заболевания. В отличие от ранее известных случае, женевский пациент получил стволовые клетки от донора без CCR5-мутации.
Результаты этого наблюдения были представлены на XII-ой Конференции Международного СПИД Сообщества «Наука и ВИЧ» (IAS 2023), проходящей на этой неделе в Брисбене, Австралия.
Возраст пациента составил чуть больше 50 лет, а диагноз ВИЧ-инфекции ему был установлен в 1990 году. Он принимал ВААРТ с 2005 года. У пациента был выявлен редкий и агрессивный тип ракового заболевания, по поводу которого ему была проведена химиотерапия с последующим облучением всего тела. В 2018 году ему была проведена трансплантация стволовых клеток.
В ранее известных случаях излечения ВИЧ-инфекции, для трансплантации специалисты использовали стволовые клетки доноров с редкой мутацией генов (известной под названием CCR5-Дельта-32). Эта мутация выражается в отсутствии у Т-лимфоцитов кo-рецептора CCR5, что предотвращает проникновение ВИЧ в клетку. В нашем случае, врачам не удалось подобрать пациенту донора с ССR5 мутацией.
Трансплантация стволовых клеток от донора без мутации прошла успешно. Однако, у пациента появились признаки острой и хронической реакция «трансплант-против-хозяина», что потребовало проведения иммунодепрессивной терапии с использованием руксолитиниба. Через три года после трансплантации, в ноябре 2021 года под пристальным наблюдением пациенту стали проводить перерывы ВААРТ.
У пациента сохраняется неопределяемый уровень вирусной нагрузки (по данным стандартных анализов) в течение последних 20 месяцев после прекращения ВААРТ, при этом сверхчувствительные анализы на вирусную нагрузку также стали отрицательными.
Трансплантация стволовых клеток несет на себе неимоверно высокий риск и используется в качестве лечения только лиц со злокачественными заболеваниями, угрожающими жизни пациентов, процедура относится к интенсивным методам терапии и требует огромных финансовых затрат. Но каждый новый случай излечения ВИЧ-инфекции на фоне проведения такой терапии предоставляет ученым, занимающимсяисследованиями методов излечения ВИЧ-инфекции, еще больше информации.
Питавастатин снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у ВИЧ-инфицированных лиц
Широко используемый в общей практике препарат из класса статинов снижает риск инфарктов, инсультов и других сердечно-сосудистых осложнений при использовании ВИЧ-инфицированными пациентами. Результаты исследования позволяют предположить, что статины могут потенциально предотвратить каждый пятый случай сердечно-сосудистых осложнений и связанных с ними случаев смерти.
«REPRIEVE» - широкомасштабное исследование, III фаза которого была преждевременно остановлена в апреле 2023 после того, как предварительные результаты показали, что питавастатин снижал риск опасных сердечно-сосудистых осложнений на 35%. Профессор Стивен Гринспун (Гарвардский Медицинский факультет и Массачусетская Больница Общего профиля) предоставил подробные результаты наблюдения на Конференции IAS 2023, которые также были опубликованы в «The New England Journal of Medicine».
Растущий объем данных исследований показывает, что ВИЧ-инфицированные люди подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний. Это может быть объяснено хроническим иммунным воспалением, которое сохраняется даже на фоне приема ВААРТ, побочным воздействием некоторых антиретровирусных препаратов и более высокими показателями традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, например, более высокий уровень курения среди ВИЧ-инфицированных лиц.
Сердечно-сосудистые заболевания связаны с повышенным уровнем холестерина и триглицеридов крови. Статины снижают уровень липидов низкой плотности (ЛПНП), именуемых «плохим холестерином», а также снижают уровень воспаления. В то время как было показано, что статины снижают риск сердечно-сосудистых осложнений и связанных с ними смертельных исходов среди общего населения, польза от их приема лицами с ВИЧ-инфекцией была неясной.
Исследование «REPRIEVE» проводилось с 2015 года. Это самое масштабное из всех когда-либо проводимых рандомизированных исследований в области ВИЧ-инфекции, с привлечением 100 центров в 12 странах Северной и Южной Америки, Европы, Африки и Азии. В исследование было включено 7769 ВИЧ-инфицированных лиц в возрасте от 40 до 75 лет (медиана возраста составила 50 лет). Почти треть участников была представлена женщинами, 41% участников были представителями негроидной расы, 35% - европеоидной и 15% - азиатской расы.
Участники принимали антиретровирусную терапию, и большинство из них (88%) имели неопределяемый уровень вирусной нагрузки. Большинство из них принимали комбинации препаратов, содержащие ингибитор обратной транскриптазы (47%) или ингибитор интегразы (26%). У участников отсутствовал анамнез сердечно-сосудистых заболеваний, они никогда ранее не принимали статины и относились к группе низкого или умеренного риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Участники исследования были рандомизированы в группу принимающих питавастатин 4 мг и группу принимающих плацебо препарат один раз в день. По данным 5-летнего периода наблюдения было выявлено, что соблюдение режима приема препарата было на очень хорошем уровне.
Схожий исходный уровень ЛПНП снизился на 30 % в группе принимающих питавастатин, и оставался неизменным в группе плацебо.
Частота возникновения случаев главных сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда или инсульт) составляла 4,8 и 7,3 на 1000 человеко-лет, соответственно, в группе принимающих питавастатин и плацебо. Частота возникновения сердечно-сосудистых осложнений была на 35% ниже в группе принимающих питавастатин, что превосходило уровень снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, наблюдаемых в исследованиях среди общего населения.
Питавастатин в общем хорошо переносился участниками и не вызывал серьезных осложнений. Побочные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались в исследованиях среди общего населения без каких-либо непредвиденных причин для тревоги.
По словам Гари Гиббонса - директора Национального Института Сердца, Легких и Крови США: «Это исследование позволяет предположить, что статины могут стать доступным и экономичным методом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и качества жизни среди ВИЧ-инфицированных лиц. Дополнительные исследования смогут предоставить еще больше информации в этом направлении, одновременно пролагая «путь» для быстрого перевода научных результатов на практику».
Желтый предупредительный цвет: позиция ВОЗ при подавленной, но все же определяемой вирусной нагрузке
Д-р Лара Войнов, Консультант по диагностике Глобальной программы ВОЗ по ВИЧ, гепатиту и ИППП, заявила о выходе новых кратких стратегических инструкций ВОЗ: Роль вирусной нагрузки в улучшении индивидуального здоровья и в снижении риска заражения ВИЧ-инфекцией.
В обзоре приводится классификация результатов, по данным тестовых систем с различным уровнем чувствительности: «Неподавленный» уровень - более 1000 копий/мл; «неопределяемый» в зависимости от чувствительности тестовых систем может варьировать от 0 до 200 копий/мл; и промежуточный «подавленный» уровень, при котором тестовая система определяет ВИЧ при уровне ниже 1000 копий/мл, но не может с количественной точностью ее определить.
В прошлом в странах с низким уровнем дохода населения тестирование на вирусную нагрузку воспринималось в качестве сложного и дорогостоящего метода исследования. Принятие решений о смене схем терапии на основе изменений симптомов течения ВИЧ-инфекции расценивалось как более экономичный метод наблюдения. Однако задержка перехода на другие схемы терапии до появления симптомов у пациентов, приводила к развитию лекарственной устойчивости вируса, что сильно ограничивало выбор второй линии терапии и стоило жизни самим пациентам.
Существует экстренная необходимость в введении тестирования на вирусную нагрузку в качестве стандартного метода лечения и наблюдения за пациентами при ВИЧ-инфекции во всех странах. Возможность проведения тестирование на образцах сухих мазков крови вместо жидких образцов плазмы позволяет преодолеть многие транспортно-технические трудности, которые препятствовали расширению масштабов тестирования на вирусную нагрузку в странах с низким и средним уровнем дохода.
Однако порог чувствительности этих тестовых систем находится в пределах 1000 копий/мл. Это связано с тем, что для тестирования используются образцы меньшего объема, это позволяет получать положительные результаты при вирусной нагрузке ниже 1000, хотя тест не может дать точного количественного значения.
Вирусная нагрузка в этом диапазоне не является распространенным явлением. Вирусная нагрузка на уровне нескольких сотен часто является транзиторной, либо на «пути вниз» (когда новичок начинает терапию и его вирусная нагрузка снижается), либо на «пути вверх» (при несостоятельности терапии или при несоблюдении режима ее приема, что может привести к ее несостоятельности).
Таким образом, «подавленный» уровень вирусной нагрузки является предупреждением о грядущей проблеме, подобно желтому свету светофора. У лиц с «подавленным, но все еще определяемым» уровнем вирусной нагрузки, ВОЗ рекомендует усилить консультирование по вопросам соблюдения режима приема препаратов и провести повторное тестирование на вирусную нагрузку через три месяца. Если повторное тестирование по-прежнему показывает подавленный, но определяемый уровень вирусной нагрузки, схему терапии следует изменить, так как это может указывать на появление вирусной резистентности и неминуемого риска несостоятельности терапии.
В отношении риска передачи ВИЧ доктор Лара Войнов подчеркнула, что оригинальное утверждение Н=Н (Неопределяемый=Неконтагиозный) остается неизменным, а именно: «ВИЧ-инфицированные лица, имеющие неопределяемую вирусную нагрузку, не предъявляют риск передачи ВИЧ своим половым партнерам».
Для количественной оценки риска передачи вируса среди лиц с «подавленным» уровнем вирусной нагрузки (ниже 1000, но может быть выше 200) д-р Войнов и коллеги провели обзор исследований, в которых участникам проводилось тестирование на вирусную нагрузку и регистрировались случаи заражения ВИЧ-инфекцией. В ходе этого обзора, опубликованного на прошлой неделе в журнале «Ланцет», было выявлено только 2 случая заражения при вирусной нагрузке ниже 1000 (один случай при вирусной нагрузке партнера 617, другой случай при вирусной нагрузке 872).
По результатам обзора, исследователи пришли к заключению, что «...люди, живущие с ВИЧ и имеющие «подавленную» вирусную нагрузку, предоставляют практически нулевой (ничтожно низкий) риск заражения своим половым партнерам».
АРВ-терапия, принимаемая беременными женщинами, способствовала сохранению неопределяемой вирусной нагрузки у пяти новорожденных мальчиков после прекращения терапии
Наблюдение в Южной Африке выявило 5 случаев рождения ВИЧ-инфицированных детей, которые после прекращения АРВ-терапии продолжали удерживать неопределяемый уровень вирусной нагрузки. Наблюдение показывает что ВААРТ, принимаемая женщинами, может быть эффективной для ВИЧ-инфицированных детей даже в период внутриутробного развития и подчеркивает различие результатов в период наблюдения после прерывания терапии в зависимости от пола детей.
В последнее десятилетие было выявлено несколько случаев так называемых «пост-терапевтических контролеров» среди детей, способных поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку в течение месяцев или даже лет, зачастую после короткого курса антиретровирусной терапии.
Д-р Габриела Кромхаут из Университета Квазулу-Наталь выдвинула гипотезу, что достижение самостоятельного контроля над ВИЧ-инфекцией после прерывания лечения может быть более распространенным явлением среди детей, чем предполагалось ранее. В 2015 году доктор Кромхаут и коллеги стали проводить продольное когортное исследование, в котором в настоящее время насчитывается 281 матерей с детьми, рожденными с ВИЧ. Наблюдение за детьми проводилось с момента рождения.
Многим женщинам, принимающим участие в исследовании, диагноз ВИЧ-инфекции был установлен в поздний период беременности, и вследствие АРВ-терапия им проводилась также в поздний период, в то время как другие женщины испытывали трудности при соблюдении режима приема терапии. Тем не менее, 92% младенцев в какой-то степени подвергались воздействию АРВ-терапии, принимаемой беременными женщинами, в результате трансплацентарного переноса АРВ-препаратов.
Среди младенцев, родившихся с ВИЧ в Южной Африке, в настоящее время наблюдается более низкий уровень вирусной нагрузки, чем в до-лечебную эпоху, и разница стала еще более выраженной после перехода женщин на схемы на основе долутегравира. В этой когорте, средний уровень вирусной нагрузки после рождения составил 6950 копий/мл среди новорожденных, матери которых принимали бустированный лопинавир, и 1700 копий/мл у новорожденных, матери которых принимали долутегравир, при этом вирусная нагрузка была не уровне ниже 1000 копий/мл среди новорожденных мальчиков.
В то время как всем детям после рождения проводилась АРВ-терапия, приверженность к терапии во многих случаях была неоптимальной. Через три года после рождения 37% женщин и их детей выбыли из исследования, при этом у 23% постоянно сохранялся определяемый уровень вирусной нагрузки. Однако у 40% отмечался подавленный уровень вирусной нагрузки, в том числе 19%, у которых вирусная нагрузка оставалась на неопределяемом уровне (менее 20) без «рецидивов».
Наблюдение выявило различие в уровне самостоятельного пост-лечебного контроля, что зависело от пола детей. Пять младенцев поддерживали вирусную нагрузку ниже 20 копий/мл, несмотря на то, что они очень редко или вообще не принимали ВААРТ через два месяцев после рождения. Все пятеро детей были мальчиками, хотя большинство (60%) детей в этом наблюдении были девочками.
Ребенок, который дольше всех удерживает неопределяемый уровень вирусной нагрузки, перестал прием АРТ в возрасте 40 месяцев (3 года 4 месяца), и сейчас ему исполнилось пять лет. Другие четыре мальчика возобновили ВААРТ, при этом трое из них принимают участие в исследовании аналитического прерывания терапии, в ходе которого ВААРТ будет прерываться под тщательным наблюдением специалистов по запланированному графику.
В ходе наблюдения была выявлена разница вирусных характеристик среди девочек и мальчиков. Среди девочек ВИЧ, как правило, проявлял признаки устойчивости или пониженной чувствительности к интерферону-1, что означает, что иммунные барьеры будут малоэффективными против этого вида вируса. ВИЧ среди мальчиков, как правило, сохранял чувствительность к интерферону-1, что означает, что иммунная защита будет работать хорошо против вируса.
Если чувствительность к интерферону-1 влияет на тип вирусов, приобретаемых мальчиками, то методы лечения, усиливающие эти защитные механизмы, могут еще больше сузить диапазон вирусов, которые могут передаваться, что сможет иметь профилактическое значение, по крайней мере среди детей.
Анализ базы данных Фонда «Варианты Клинической Помощи»
Примите участие в анализе данных научных исследований, представленных на Конференции IAS 2023, который будет проводиться Фондом «Варианты Клинической Помощи» после конференции в форме экспертных экспресс-вебинаров по ключевым стратегиям ВИЧ-профилактики, исследованиям методов лечения и новым экспериментальным схемам терапии. Смотрите вебинары «по требованию», загружайте слайды и оставайтесь в курсе мировых перспектив вместе с комментариями «Клинического Мышления».