Инъекционный препарат длительного действия «каботегравир / рилпивирин»
Антиретровирусные препараты, используемые для лечения ВИЧ-инфекции и не требующие ежедневного приема, стали основной темой программы работы Конгресса ВИЧ Глазго 2020, прошедшего на прошлой неделе. В нескольких докладах сообщалось об инъекционном препарате «каботегравир/рилпивирин» - препарате длительного действия, который ближе всех находится к одобрению уполномоченных органов.
Каботегравир является экспериментальным ингибитором интегразы, а рилпивирин - ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (в настоящее время доступен в таблетированной форме под названием Эдурант). Результаты исследования «FLAIR» среди лиц, впервые начинающих принимать антиретровирусную терапию (АРТ), уже показали, что более 90% людей, получающих ежемесячные инъекции препарата, сохраняли неопределяемый уровень вирусной нагрузки через 96 недель лечения.
На Конгрессе ВИЧ Глазго, профессор Хлоэ Оркин из Лондонского университета Queen Mary, предоставила дальнейшие результаты исследования, показавших, что «каботегравир / рилпивирин» был эффективен независимо от того, начинали ли участники исследования ВААРТ сразу с инъекционных препаратов или переходили на них через 4 недели после вводного приема таблетированных аналогов.
Некоторые участники исследования начинали терапию с вводной таблетированной формы препаратов, чтобы убедиться, что они хорошо их переносили, так как инъекционные препараты длительного действия невозможно быстро вывести из организма в случае возникновения проблем. На ранних этапах исследования не возникло никаких проблем в отношении токсичности этих препаратов, при этом было установлено, что при необходимости использования инъекционных препаратов длительного действия из других групп (например, психотропные препараты), не было необходимости в вводном применении таблетированной ВААРТ.
Через 96 недель наблюдения, участникам исследования «FLAIR», которые были рандомизированы в группу таблетированной АРВТ, было предложено перейти на препарат «каботегравир/рилпивирин». Им предлагалось либо сразу начать терапию с инъекционных препаратов, либо начать с 4-недельной вводной таблетированной схемы. Несмотря на то, что на этом этапе распределение по группам не было рандомизированным, у 111 участников, начинающих сразу с инъекционных препаратов, и у 121 участников, начинающих с вводной терапии с использованием таблетированных аналогов, большинство характеристик оказались сопоставимы.
Через 24 недели у 99.1% и 93.4% участников в соответствующих группах регистрировалась неопределяемая вирусная нагрузка. Фармакокинетический анализ показал, что концентрация лекарственных препаратов в организме участников обеих групп также не отличалась и не зависела от исходного (инъекционного или орального) вида терапии. В целом терапия хорошо переносилась участниками и не вызывала серьезных осложнений. Приблизительно у каждого пятого участника в каждой группе исследования возникали нежелательные реакции; только у одного участника возникла тяжелая реакция, не связанная с ВААРТ.
Охват и экономическая выгода инъекционных АРВ-препаратов
Две трети ВИЧ-инфицированных лиц желают перейти на инъекционные препараты длительного действия, - согласно опросу 688 участников, проведенному во Франции, Германии, Италии и Великобритании.
К заинтересованным в инъекционной терапии участникам чаще относились представители более молодого возраста, лица с недавно установленным диагнозом, гетеросексуальной ориентации и родившиеся за пределами вышеуказанных стран. Участники опроса с особыми потребностями в целом согласились, что инъекционная терапия поможет разрешить их проблемы, среди которых: постоянная тревога в отношении пропуска приема препаратов, негативные эмоции при ежедневном приеме АРВТ, которая воспринималась в качестве постоянного напоминания о ВИЧ-статусе, неоптимальный уровень соблюдения режима приема терапии, и страх нарушения конфиденциальности (тревога в отношении повышенного риска раскрытия ВИЧ-статуса при ежедневном приеме таблеток).
Исследователи также провели опрос среди 120 врачей. Клиницисты, как правило, были готовы предлагать пациентам инъекционные препараты длительного действия, при условии, что они не были более дорогими. Хотя, они и считали, что только 26% пациентов фактически перейдут на инъекционный вид терапии.
Опрос был проведён от имени компании «Viiv Healthcare» - производителя инъекционной комбинации «каботегравир/рилпивирин», что могло повлиять на результаты опроса. Хотя независимый итальянский опрос показал еще более выраженный интерес к инъекционной ВААРТ: 89% опрошенных высказали свою заинтересованность в инъекционной терапии.
Другой анализ, проведенный «Viiv», оценил экономическую выгоду от применения инъекционной терапии длительного действия. Анализ выявил, что, если инъекционная терапия «каботегравир/рилпивирин» улучшит уровень приверженности пациентов к ВААРТ по сравнению с ежедневным приемом таблетированных препаратов, это поможет системе здравоохранения сэкономить деньги, по крайней мере, в течение длительности жизни пациента. Инъекционная ВААРТ также предотвратит передачу инфекций и добавит несколько недель к качественной (здоровой) жизни ВИЧ-инфицированных лиц.
Предположив отсутствие разницы в биологической эффективности инъекционной и таблетированной ВААРТ, исследователи подсчитали, что годовая стоимость инъекционной терапии будет аналогична средней стоимости трех наиболее широко используемых таблетированных схем терапии.
Однако, приверженность терапии будет различаться. Было предположено, что посещаемость клиник для инъекций в реальной жизни будет настолько же превосходной, как и в клинических исследованиях. При этом, исследователи предположили, что приверженность к приему таблетированной ВААРТ будет на 5–25% хуже, чем приверженность к инъекционной терапии.
Более низкий уровень приверженности к таблетированным препаратам, по прогнозам, приведет к рецидивирующей виремии и снижению показателя CD4-лимфоцитов, что в конечном итоге потребует применения более дорогих схем терапии. Если уровень приверженности к таблетированным препаратам будет на 5% ниже инъекционной терапии, это приведет к экономии 4,2 миллионов фунтов стерлингов на протяжении жизни 1000 пациентов. Это также приведет к 43 дополнительным годам хорошего здоровья / на 1000 пациентов или в среднем более 2 недель на каждого пациента. По причине возникновения рецидивирующей виремии при 95% приверженности к таблетированным препаратам, на каждую 1000 пациентов будет приходиться два дополнительных случая передачи ВИЧ-инфекции.
Более высокая экономия средств будет заметна при более низких уровнях приверженности к таблетированным схемам терапии.
Новый вариант таблетированных препаратов может приниматься раз в неделю
На конференции прозвучали результаты исследования по подборке дозы нового препарата «МК-8507» из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), согласно которым предполагается, что препарат можно будет принимать только один раз в неделю.
Первое исследование, проводимое с участием ВИЧ-негативных добровольцев, позволило выбрать дозу для дальнейшего исследования препарата и показало, что прием пищи не влиял на уровень абсорбции препарата в кишечном тракте.
Последующее исследование проводилось среди ВИЧ-положительных добровольцев, ранее не принимавших антиретровирусную терапию. Обе дозы препарата (80 и 300 мг) приводили к аналогичному снижению вирусной нагрузки (приблизительно логарифм к основанию 1,5, что эквивалентно 35-кратному снижению вирусной нагрузки).
Концентрация «МК-8507» превышала терапевтический уровень в течение чуть менее недели при приеме 80 мг препарата, и в течение двух недель при приеме 300 мг.
Эффект от приема 40 мг препарата не был настолько же длительным и эффективным.
В арсенале производителя этого препарата «Merck & Co» имеется еще один экспериментальный препарат - ислатравир, который может приниматься раз в неделю. Компания в будущем планирует провести исследование по использованию комбинации «ислатравир + МК-8507 (80 мг)» раз в неделю.
На Конгрессе ВИЧ Глазго 2020 были предоставлены результаты 96-недельного наблюдения 2-ой фазы исследования препарата ислатравир среди лиц, впервые начинающих прием АРВТ. В ходе исследования оценивалась безопасность и эффективность ежедневного приема «ислатравир+доравирин (ННИОТ» по сравнению с трехкомпонентной схемой терапии «доравирин / тенофовир дизопроксил фумарат / ламивудин», входящих в состав препарата «Делстриго» - комбинированного трехкомпонентного препарата для приема один раз в день.
Через 96 недель терапии 90% участников исследования, принимающих «ислатравир+доравирин» имели неопределяемую вирусную нагрузку, что доказывает, по крайней мере аналогичную эффективность экспериментальной комбинации по сравнению со стандартной трехкомпонентной схемой терапии. В целом терапия хорошо переносилась участниками и не вызывала серьезных осложнений.
Ислатравир в настоящее время проходит тестирование в рамках комплексной программы клинического применения. Программа включает в себя исследования 3 фазы с участием лиц, впервые начинающих АРВТ, лиц с анамнезом длительного применения различных схем терапии, и лиц с адекватным вирусологическим контролем, переходящих на другие схемы терапии. Планируется также проведение 2 фазы исследования препарата среди детей и подростков.
Кроме этого, ислатравир также изучается в рамках клинических исследований по доконтактной и пост-контактной профилактике (с возможностью приема профилактики один раз в неделю или один раз в месяц). По результатам ранних исследований также предполагается, что имплантируемая форма «ислатравир» может обеспечить защиту на протяжении целого года.
Влияние COVID-19 на ВИЧ-специализированные услуги в Европе
Серия экспресс-опросов, проведенных Европейской группой по лечению СПИД (EATG), выявила значительные изменения в доступе к тестированию, доконтактной профилактике и лечению ВИЧ-инфекции во время эпидемии COVID-19. Результаты опросов не только выявляют негативные последствия эпидемии, но и показывают, что ряд организаций нашли инновационные подходы к решению возникающих проблем.
Перебои в работе программ тестирования были более выраженными в странах с более строгими карантинными мерами и часто приводили к полной остановке аутрич-программ и программ экспресс-диагностики. Однако во многих регионах отмечался прирост или, по крайней мере, продолжающийся доступ к наборам самотестирования, с проведением многими НГО кампаний по повышению осведомленности населения о программах самотестирования. Половина опрошенных заявила, что диагностика инфекций, передающихся половым путем, в их регионах была доступна только в экстренных случаях и при острых проявлениях инфекции, и не проводилась в рамках планового (периодического) исследования.
Опрошенные почти из всех стран заявили о перебоях плановых посещений ВИЧ-центров, выражающихся либо в их задержке, либо в предоставлении пациентам дополнительного запаса антиретровирусной терапии (АРТ), либо в проведении консультаций по телефону. В ряде стран перенаправление врачебного персонала на оказание помощи пациентам с COVID-19 привело к крайне неадекватному уровню оказания ВИЧ-специализированных услуг.
В то же время отмечались признаки новаторского подхода и изобретательности общественных организаций и учреждений здравоохранения в период пандемии. Спектр новаторских мер варьировал от расширения услуг по выдаче рецептов до увеличения числа региональных пунктов доступа к услугам при закрытии обычных клиник. Медицинские работники взяли доставку лекарственных препаратов в свои руки, производя доставку препаратов пациентам на своей машине или велосипеде. Также наблюдалось открытие новых местных аптек и получение ими разрешения на выдачу АРВТ.
Ян Ходжсон из EATG заявил на конференции, что на сегодняшний день перед местными организациями стоит задача в переходе с чрезвычайных на стратегические (плановые) меры по борьбе с пандемией COVID-19. «Приоритеты спонсоров могут полностью измениться, - он сказал, - а организациям может потребоваться изменить свои цели и задачи в ответ на потребности населения в после COVID-пандемии.»
Привлечение женщин к клиническим исследованиям
Низкий уровень привлечения женщин к клиническим исследованиям обусловлен желанием защитить женщин и их будущих детей от потенциального вреда при приеме экспериментальных препаратов, однако это приводит к неравной ситуации в отношении самих женщинах, что выражается в неизвестной безопасности, эффективности и переносимости большинства новых лекарственных средств среди женского населения. На одной из сессий Конгресса ВИЧ Глазго 2020 обсуждались биологические, клинические и этические мотивы в привлечении разнородной популяции женщин в клинические ВИЧ-исследования.
«Между мужчинами и женщинами существуют биологические различия, которые имеют клиническое значение,» - сказала на конференции доктор Кэтрин Оррелл. В общем, женщины имеют меньшую массу тела и более высокий процент жировой ткани, чем мужчины, что может повлиять на фармакокинетику препаратов в их организме. Аналогично этому, гормональные изменения, наблюдаемые в организме женщин во время менструального цикла и беременности, влияют на метаболизм препаратов. Также у мужчин и женщин могут по разному возникать неблагоприятные реакции, например, антиретровирусный препарат невирапин чаще вызывает гепатит и аллергическую сыпь при гораздо более низком уровне CD4-лимфоцитов у женщин, чем у мужчин.
Ассоциация приема долутегрвира с повышением массы тела у женщин стал известен только после того, как препарат был одобрен к применению среди общего населения (повышение массы тела не было зарегистрировано в клинических исследованиях). Также, сведения о потенциальном риске развития дефекта нервной трубки у плода при приеме женщинами долутегравира появились только после одобрения препарата к применению, что вынудило учредительные органы полагаться на единственное широкомасштабное исследование для ретроспективного анализа данных в этом направлении при отсутствии других источников для создания более полной картины.
Несмотря на наличие этических аспектов причинения вреда неродившемуся ребенку, в реальной жизни игнорируется тот факт, что лекарственные средства неизбежно будут использоваться беременными женщинами после их одобрения уполномоченными органами, особенно, учитывая то, что половина беременностей является незапланированной. Поэтому предпочтительнее изучить любые виды риска в условиях контролируемого исследования, с соответствующими правилами и мерами предосторожности, чем использовать препарат в повседневной клинической практике без этой информации, - заявила профессор Мэгги Литтл.
«Беременные женщины с ВИЧ-инфекцией, должны быть защищены не от клинических исследований, а посредством исследований,» - сказала она. Женщины и врачи должны иметь достоверные данные о необходимости в изменении дозировки, о безопасности препарата для плода и беременной женщины.
Активист Лонгрет Квардем сказала, что женщины хотят быть осмысленно вовлечены в исследования с самого начала и до конца. Они также выступают за проведение исследований, нацеленных на женщин на протяжении их жизненного курса с учетом психологических особенностей и качества их жизни.
Повышение массы тела при приеме антиретровирусной терапии
Выступая с программной лекцией, профессор Эндрю Карр из больницы Сент-Винсента (Сидней), призвал с осторожностью относиться к данным по изменениям жировой ткани организма, указывая на тот факт, что молодые ВИЧ-негативные люди в Соединенных Штатах Америки «поправляются» до 1 кг в год. Крупномасштабные исследования выявили, что ВИЧ-инфицированные лица прибавляют в весе на фоне приема антиретровирусной терапии на протяжении нескольких лет, однако эта прибавка только возвращает их к уровню массы тела, характерного для общего населения в условиях страны их проживания.
Несколько крупномасштабных исследований показали, что медиана увеличения массы тела среди лиц, начинающих прием терапии на основе ингибиторов интегразы, соответствует среднегодовому увеличению массы тела общего населения. С другой стороны, среднеарифметическое увеличение массы тела участников в этих исследованиях может оказаться гораздо выше за счет наибольшей прибавки веса среди меньшего числа представителей населения.
Однако клиницистам следует следить за наиболее экстремальными случаями, поскольку именно эти пациенты, скорее всего, в будущем будут подвергаться осложнениям, связанным с избыточным весом. Общие демографические исследования показывают, что увеличение индекса массы тела на 5 кг/м2 значительно повышает риск смерти. «Не существует никакой биологически-обоснованной причины полагать, что ожирение у ВИЧ-инфицированных представителей взрослого населения не приведет к такому же риску, как и среди общего населения», – сказал Карр.
Напомнив делегатам, что исследователям потребовалось более 5 лет для того, чтобы выявить тот факт, что липодистрофию можно предупредить путем исключения нуклеозидных аналогов тимидина из рандомизированных исследований, он обратился к исследователям за помощью ответить на вопрос о причинах повышения массы тела, разработав исследования, которые помогли бы выявить препараты ответственные за повышение массы тела. Необходимо также провести сравнение данных с учетом полового, возрастного признака и этнической принадлежности.
Исследования среди лиц, переходящих на другие схемы антиретровирусной терапии или принимающих ДКП, скорее всего, помогут четко связать нежелательные эффекты с конкретными препаратами. Исследования, проводимые среди лиц, впервые начинающих прием АРВТ, отражают эффект «возвращения пациентов к здоровому состоянию», в то время как интерпретация изменения массы тела участников этих исследований осложняется комбинированным использованием препаратов.
На этой же сессии доктор Джованни Гуаральди из Университета Модены (Италия), сказал, что распределение и плотность жировой ткани важнее, чем общее увеличение жировой массы, для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений. Повышение массы тела у ВИЧ-инфицированных лиц после перехода на ингибиторы интегразы возникает не за счет несоразмерного накопления висцерального жира, что, в частности, связано с развитием метаболических нарушений. Увеличение массы тела у них возникает за счет накопления «хорошего» жира, - сказал доктор Гуаральди.
Нарушение сна
Многие люди, живущие с ВИЧ, жалуются на нарушение сна. Британские врачи сообщили, что опрос-анкета по качеству сна, апробированная среди пациентов с другими заболеваниями, является надежным, простым и удобным методом оценки нарушений сна у людей с ВИЧ.
Пациентам с признаками нарушения сна предлагалась информация о гигиене сна, и также по возможности предоставлялась возможность перейти на другую схему антиретровирусной терапии. После этих вмешательств у пациентов наблюдалось улучшение качества сна, особенно среди пациентов, которые предпочли перейти с приема долутегравира на другие схемы терапии.
Опрос-анкета о сводках новостей «NAM aidsmap» с конференций
Мы хотели бы узнать, что вы думаете о наших сводках новостей с конференций, особенно, рассылаемых в прошлом году. Не могли бы нам помочь, заполнив краткую анкету? Мы будем использовать ваши отзывы для отчета перед нашими спонсорам. Заполнение анкеты (на английском языке) займет у вас не более 5 - 10 минут.