Antirretrovirales de toma semanal en perspectiva
Los nuevos fármacos han pasado por estudios de fase 1 (donde se establece la dosis adecuada y se comprueba si existen efectos secundarios de gravedad). Las siguientes fases de ensayo (en que se determina la eficacia, dosificación y seguridad) pueden tardar entre tres y cinco años en completarse. Los antirretrovirales presentados esta semana no estarán disponibles en un futuro próximo, pero sí que ofrecen una indicación de la dirección que tomará el mercado de fármacos antirretrovirales: la dosificación menos frecuente, tanto en el caso del tratamiento como de la profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP).
El compuesto MK-8527 (un nuevo inhibidor de translocación de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido) lo está desarrollando Merck como fármaco de administración semanal, en el caso de usarse como tratamiento del VIH, o mensual, si se utiliza como la PrEP.
En dos estudios de fase 1 sobre seguridad y eficacia participaron 37 personas con el VIH que no habían tomado previamente ningún tratamiento antirretroviral. En dichos ensayos se probó la eficacia virológica de cinco dosis diferentes del fármaco (0,25mg, 0,5mg, 1mg, 3mg o 10mg) siete días después de la administración de una única dosis.
Las reducciones de carga viral en función de la dosis fueron:
- -0,80log en el caso de la dosis de 0,25mg,
- -1,39log para la de 0,5mg,
- -1,21log para la de 1mg,
- -1,66log para la de 3mg,
- -1,39log para la de 10mg.
Por otro lado, en dos estudios (que contaron con participación de personas sin el VIH) se determinó la farmacocinética de la administración de dosis únicas y de dosis múltiples. Los eventos adversos relacionados con el fármaco fueron de carácter leve o moderado.
En uno de esos estudios, 34 personas recibieron dosis únicas de concentración creciente, de 0,5mg a 200mg. La administración de las dosis de 5mg y superiores dieron lugar a concentraciones de fármaco por encima del umbral de actividad antivírica frente al VIH-1 de tipo salvaje. En el otro, se distribuyó a los participantes en cuatro grupos de ocho personas que recibieron o bien un placebo o bien tres dosis de MK-8527 a intervalos de una semana de 5mg a 40mg. Tras la tercera dosis, la semivida de MK-8527 osciló entre 216 y 291 horas en función de la dosis, lo que llevó a los investigadores a concluir que el perfil farmacocinético respalda la administración de una dosis semanal y, posiblemente, incluso una dosificación a intervalos más prolongados.
El segundo candidato a antirretroviral, GS-1720, es un inhibidor de la integrasa que se administraría por vía oral una vez a la semana y que está siendo desarrollado por Gilead Sciences.
En un estudio de fase 1a, se evaluó la tolerabilidad y la vida media farmacocinética de dosis crecientes de hasta 1.350mg del compuesto en ocho personas sin el VIH. Tras la administración de una dosis única de 450mg, la concentración del fármaco tardó una media de 9,4 días en reducirse a la mitad. Este dato respalda la posibilidad de una administración semanal.
Por otro lado, en un estudio de fase 1b con personas con el VIH se probaron cuatro dosis de GS-1720 (30mg, 150mg, 450mg y 900mg) para determinar su seguridad y actividad antiviral. Cada dosis se probó en siete participantes.
Las reducciones de la carga viral observadas en el día 11 según la dosis fueron:
- -1,74log en el caso de la dosis de 30mg,
- -2,18log para la de 150mg,
- -2,44log para la de 450mg,
- -2,37log para la de 900mg.
Todas las personas que recibieron las dosis más elevadas (450mg o 900mg) experimentaron reducciones de la carga viral de al menos -1,5log. No hubo constancia de eventos adversos de gravedad (de grado 3 o superior) relacionados con el fármaco.
En la CROI 2024 también se presentarán los resultados de una combinación dual semanal que se encuentra un poco más avanzada en el proceso de ensayos clínicos. En este pequeño estudio de fase 2, islatravir y lenacapavir se toman cada uno como un comprimido cada siete días.
Disminuyen los diagnósticos de VIH en los estados de EE UU con elevada cobertura de PrEP
La aceptación de la profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP, medicación antirretroviral que se toma de forma regular para prevenir el VIH) ha aumentado de forma constante en EE UU desde que se aprobó esta intervención en 2012. Se calcula que, en el año 2022, la utilizó un total de 363.957 personas. A nivel poblacional, el mayor impacto se observa cuando a las personas que más necesitan la PrEP –como los hombres gais, bisexuales y otros hombres que practican sexo con hombres (GBHSH) que no usan preservativo de forma habitual– se les prescribe y la utilizan de forma sistemática.
El doctor Sullivan, junto a un equipo de colaboradores, analizó los datos entre 2012 y 2021 tanto de prescripción de la PrEP como los de reabastecimiento en farmacias en EE UU. Se consideró la proporción de usuarios de PrEP por cada 100 personas que podrían usarla, de acuerdo con los requisitos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE UU (CDC en sus siglas en inglés). Esto proporciona una estimación de la cobertura de la PrEP basada en su necesidad.
En cada estado se tuvieron en cuenta las variaciones anuales en las tasas de diagnóstico del VIH y las compararon con los datos de cobertura de la PrEP.
Algunas zonas, como Washington DC, experimentaron grandes descensos porcentuales en la tasa anual estimada de diagnósticos de VIH entre 2012 y 2021 (un descenso del 12%). Sin embargo, otras zonas experimentaron aumentos, como es el caso de Virginia Occidental (que registró un incremento del 11%).
La cobertura media de la PrEP osciló entre un mínimo del 4% en Virginia Occidental y un máximo del 22% en el estado de Nueva York. En los estados con niveles más altos de cobertura de la PrEP se registraron descensos en las tasas de diagnóstico del VIH. Por el contrario, en los estados con los niveles más bajos de cobertura, es posible incluso que se produjeran pequeños aumentos.
Aunque este tipo de análisis no permite demostrar la causalidad, el doctor Sullivan afirmó que sí que proporciona pruebas sólidas de lo que se conoce como una "relación dosis-respuesta". Es decir, a medida que aumenta la cobertura de la PrEP entre las personas que más la necesitan, disminuyen los diagnósticos de VIH. Es importante señalar que se observó esta relación con independencia de las tasas de supresión de la carga viral.
En los estados donde la cobertura es mayor, sigue siendo un factor crucial el acceso a la PrEP a través de programas de asistencia farmacéutica o de ampliación de Medicaid a nivel estatal.
La distribución de dolutegravir puede afectar a su habilidad para suprimir el reservorio del VIH
El equipo de investigadores analizó muestras de tejido recogidas como parte de un estudio en el que personas con el VIH que se acercaban al final de su vida accedieron a donar dichas muestras tras su fallecimiento.
El análisis de la distribución farmacológica permite determinar con qué eficacia llega un medicamento a sus zonas diana del organismo. En el caso del VIH, se considera que la distribución del fármaco es buena cuando este alcanza concentraciones óptimas en los tejidos inmunitarios y en los reservorios del VIH.
Las seis personas donantes tomaban un tratamiento antirretroviral que contenía dolutegravir. En las seis horas siguientes a su fallecimiento, se recogieron y analizaron 22 muestras de tejido procedentes de distintas partes del cuerpo de cada persona.
El sistema nervioso central (el cerebro y la médula espinal) está separado del resto del organismo por la denominada barrera hematoencefálica. Dicha barrera dificulta la llegada de muchos fármacos a ese compartimento corporal. En este estudio, las concentraciones de fármacos en el cerebro y la médula espinal fueron más bajas que en otras partes del cuerpo. Sin embargo, se comprobó que las concentraciones de fármaco en las distintas partes del cerebro sí estaban distribuidas uniformemente. Los intestinos y el bazo –que alberga una gran parte del sistema inmunitario– presentaron concentraciones elevadas del fármaco.
Dolutegravir es muy eficaz en la supresión de la carga viral. Sin embargo, la variabilidad de concentraciones de una persona a otra puede afectar a la eficacia con la que alcanza y suprime la carga viral del VIH en su reservorio del sistema nervioso central. Se trata de un estudio pequeño, pero el análisis parece demostrar que las concentraciones tisulares del fármaco varían de forma notable de una persona a otra.
Si un anticuerpo no funciona, ¿qué tal usar tres?
El uso de bNAbs ha ocupado parte de los esfuerzos de investigación sobre tratamiento y prevención del VIH desde hace unos 15 años. Estas proteínas pueden matar a los virus (neutralizándolos), pero el VIH es demasiado rápido para ellas, ya que este virus muta y desarrolla resistencias frente a ellas. El foco de la investigación sobre los bNAb ha sido buscar una forma de introducirlos antes, mientras aún tienen actividad frente al VIH.
Los bNAbs individuales también pueden ser vulnerables frente al desarrollo de resistencias virales. Por este motivo, al igual que con los fármacos, se pensó que podría funcionar el uso de una combinación triple de bNAbs.
En el último estudio, el doctor Boris Juelg (del Instituto Ragon de Massachusetts, EE UU) contó con 12 personas con el VIH, que interrumpieron su tratamiento antirretroviral y recibieron una combinación triple de bNAbs por vía intravenosa cada cuatro semanas hasta la semana 20. A continuación, se realizó una monitorización de los participantes durante al menos otras 20 semanas. En el caso de que se produjera un rebote de la carga viral por encima de 1.000 copias/mL, la persona reiniciaba el tratamiento antirretroviral.
En respuesta a estos datos y a los resultados a veces decepcionantes de otros estudios sobre bNAbs, algunas de las personas que acudieron a la conferencia se mostraron críticas. Por ejemplo, la doctora Laura Waters, de Reino Unido, cuestionó la ética de no someter a los participantes a pruebas previas de resistencia preexistente. Por su parte, el activista ugandés Moses Supercharger cuestionó la viabilidad de unos tratamientos que requerirían refrigeración, así como de unas costosas pruebas de eficacia que no están disponibles en muchas partes de África. Por último, el doctor Ricky Hsu, de la AIDS Healthcare Foundation de Nueva York, también cuestionó los recursos que se destinan a los bNAbs, dada su necesidad de realizar costosos ensayos.
Los anticuerpos ampliamente neutralizantes podrían usarse junto con los antirretrovirales de acción prolongada
El profesor Joseph Eron, de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill (EE UU), presentó los resultados de un estudio de fase 1b en el que se probó el uso de lenacapavir junto con teropavimab y zinlirvimab, dos anticuerpos desarrollados por Gilead Sciences.
Lenacapavir es un inhibidor de la cápside del VIH aprobado para su uso en personas con experiencia en el tratamiento con VIH multirresistente. Se administra mediante inyección cada seis meses. Los dos bNAbs mencionados se modificaron para prolongar su semivida y permitir un mayor intervalo de dosificación.
Al inicio del estudio, tras interrumpir su tratamiento antirretroviral, las 20 personas participantes recibieron una dosis oral de lenacapavir, dos inyecciones subcutáneas de lenacapavir y una infusión intravenosa de teropavimab (30mg/kg). Además, estas personas fueron distribuidas de forma aleatoria para recibir infusiones de zinlirvimab de dos posibles concentraciones: 10mg/kg o 30mg/kg.
Los resultados iniciales del estudio se presentaron en anterior edición de la conferencia (CROI 2023). Los niveles de lenacapavir, teropavimab y zinlirvimab se mantuvieron muy por encima del umbral terapéutico. Además, el 90% de los participantes en ambos grupos de dosificación mantuvieron la supresión de la carga viral durante seis meses. El tratamiento resultó seguro y, en general, fue bien tolerado.
Antes de entrar en el estudio, se realizaron pruebas de resistencia a las personas para comprobar que su virus era sensible tanto a teropavimab como a zinlirvimab. Se comprobó que el VIH de más de la mitad de los posibles candidatos no lo era. En un nuevo estudio se inscribió a 11 personas con el VIH sensible a teropavimab o a zinlirvimab, pero no a ambos.
Se detectó que una de las personas tenía hepatitis B y, por ello, fue excluida del análisis. Las otras diez personas fueron distribuidas de forma aleatoria a los dos mismos regímenes de tratamiento mencionados. A la semana 26, las personas reiniciaron su tratamiento antirretroviral anterior. En ese momento, ocho de los diez participantes mantenían una carga viral indetectable. Sin embargo, se observó una diferencia en la respuesta entre los dos grupos de dosis de zinlirvimab. Sólo dos de las cuatro personas que recibieron la dosis más baja mantenían una carga viral indetectable, en comparación con las seis que recibieron la dosis más alta. El tratamiento fue bien tolerado.
Una de las personas incluidas en el grupo de la dosis más baja y cuyo VIH era sensible a teropavimab fue diagnosticada de COVID-19 en el momento del rebote viral, pero volvió a niveles indetectables tras reanudar su antiguo tratamiento antirretroviral oral. La otra persona tenía VIH sensible a zinlirvimab y siguió teniendo una carga viral detectable, aunque de bajo nivel, tras reanudar el tratamiento oral. No se detectó la aparición de ninguna resistencia al tratamiento.
Todas las personas que recibieron la dosis más elevada de zinlirvimab mantuvieron su carga viral indetectable durante seis meses, lo que sugiere que puede ser adecuado contar con "unos criterios de sensibilidad a los bNAb más inclusivos para los estudios de tratamiento con [lenacapavir+teropavimab+zinlirvimab] en los casos en que se mantienen concentraciones más elevadas de bNAb", concluyó el equipo de investigadores.
En la actualidad, esta combinación se probará en un ensayo de fase 2.
En el segundo estudio (de fase 2), el profesor Babafemi Taiwo, de la Universidad Northwestern de Chicago (EE UU), evaluó la seguridad y eficacia del uso de cabotegravir de acción prolongada junto con un bNAb denominado VRC07-523LS. Este anticuerpo también se modificó para aumentar su durabilidad.
En el paso uno, los participantes tomaron cabotegravir oral junto con una base de dos ITIN durante cuatro semanas. Las personas que mantuvieron una carga viral indetectable pasaron al siguiente paso y recibieron inyecciones de cabotegravir de acción prolongada cada cuatro semanas e infusiones de 40mg/kg de VRC07-523LS cada ocho semanas. Trascurridas 48 semanas, las personas reanudaron un régimen oral estándar. Un total de 71 personas empezaron el paso dos y 60 lo terminaron.
Todos los participantes, excepto cinco, mantenían una carga viral indetectable a la semana 48. En general, el tratamiento resultó seguro y fue bien tolerado.
La combinación de un único bNAb de acción prolongada junto con cabotegravir inyectable "ofrece la posibilidad de mantener la supresión de la carga viral del VIH-1, pero requerirá una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes", concluyó el equipo de investigadores.