Новый многообещающий метод доконтактной профилактики (ДКП) апробируется в первом исследование безопасности его применения при анальном сексе
Эти результаты были представлены на XXX-ой Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ 2023), которая проходила в Сиэтле на прошлой неделе.
Каждый суппозиторий содержит элвитегравир 60 мг и тенофовир алафенамид 20 мг (ТАФ) и может быть использован в качестве влагалищного или ректального суппозитория, который растворяется в течение нескольких часов. Размеры суппозитория составляют около 1,5 cm по длине и менее 1 см в диаметре.
Исследователи проанализировали фармакокинетические характеристики и профиль безопасности при использовании одного суппозитория в течение 72 часов после ректального введения. Затем исследование было повторено с использованием двух суппозиториев. В исследовании приняли участие 23 ВИЧ-негативных представителей населения (17 мужчин и 6 женщин), 21 из которых использовали одну дозу и 19 - двойную дозу профилактического средства.
Уровни активных веществ измерялись в крови, ректальной слизи, влагалищном секрете (при влагалищном использовании) и в биоптатах ректальной слизистой, а также уровень тенофовир дифосфата (TFV-dp) – активное вещество-метаболит, в которое переходит ТАФ после попадания в клетки.
Защитный уровень активных веществ удерживался в течение более одного дня, а в случае тенофовира - более трех дней. Концентрация ТАФ в крови снижалась, хотя уровень TFV-dp практически не изменялся.
Был зарегистрирован единичный случай умеренного раздражения анального канала, которое быстро купировалось.
Это исследование стало первым наблюдением безопасности использования ректальных суппозиториев человеком. Данные исследования по применению влагалищных суппозиториев ,представленные в 2021 году, показали аналогичные результаты.
Ленакапавир в сочетании с поликлональными нейтрализующими антителами может стать вариантом лечения, применяемым дважды в год
Профессор Джозеф Эрон из Университета Северной Каролайны (Чапел-Хилл) заявил, что 90% участников исследования, получивших инъекции ленакапавира и внутривенные вливания двух антител bnAbs (теропавимаб и зинлирвимаб), удерживали неопределяемый уровень вирусной нагрузки через шесть месяцев после прекращения стандартного режима антиретровирусной терапии.
Ленакапавир - является ингибитором сборки вирусного капсида, и постольку поскольку механизм действия препарата полностью отличается от других классов антиретровирусных препаратов, он остается активным даже в отношении вирусных штаммов с резистентностью ко всем раннее известным классам препаратов. В 2022 году препарат был одобрен в США и Европе для лечения пациентов с множественной резистентностью ВИЧ. Длительный период полураспада препарата означает, что его можно использовать дважды в год, однако в настоящее время не имеется других антиретровирусных препаратов с аналогично длительным интервалом действия для комбинации с новым препаратом.
Профессор Эрон и коллеги изучили эффективность комбинации ленакапавира и поликлональных антител, которые назначались раз в шесть месяцев. В исследовании было зачислено 21 ВИЧ-инфицированных человек, которые поддерживали неопределяемый уровень вирусной нагрузки по крайней мере на протяжении 18 месяцев на фоне приема стандартной ВААРТ. Все потенциальные участники исследования изначально прошли тестирование на чувствительность вируса к обоим антителам; половина лиц не была принята в исследование по причине присутствия у них признаков резистентности вируса к антителам.
Участники получили две насыщающие дозы ленакапавира - орально, две подкожные инъекции ленакапавира и внутривенное вливание теропавимаба (в дозе 30 мг/кг). Кроме этого, они были рандомизированы в группы приема зинлирвимаба в дозе 10 мг/кг или 30 мг/кг.
На 26 неделе наблюдения, концентрация ленакапавира, теропавимаба и зинлирвимаба (в обеих дозировках) оставалась значительно выше терапевтического уровня, и 90% участников в обеих группах удерживали неопределяемый уровень вирусной нагрузки. Один участник из группы с более высокой дозировкой зинлирвимаба отдал предпочтение таблетированной форме ВААРТ и отказался от участия в исследовании. У одного участника из группы более низкой дозировки зинлирвимаба наблюдался эпизод рецидивирующей виремии, что стало причиной возврата участника на прием исходной схемы ВААРТ. В обеих группах показатели CD4-лимфоцитов оставались стабильными. В целом терапия была безопасной и хорошо переносилась участниками.
В этом году будет проводиться II фаза этого клинического исследования с целью изучения возможности поддержания неопределяемого уровня вирусной нагрузки при более длительном использовании новой комбинации.
Огромный рост охвата населения программами ДКП-профилактики при наличии выбора и гибкости программ
Динамичные, ориентированные на нужды человека программы ВИЧ-профилактики привели к существенному увеличению охвата лиц, нуждающихся в до- и постконтактной профилактике - ДКП и ПКП - в провинциальных районах Уганды и Кении. Три различных рандомизированных контролируемых исследования, проведенные: 1) сельскими медицинскими командами, 2) в дородовых консультативных центрах и 3) в амбулаторных отделениях больниц, - показали преимущества этих моделей.
Исследователи провели качественную оценку по выявлению препятствий доступа к услугам ВИЧ-профилактики, на основе которой они разработали альтернативные методы поставки этих услуг, которые затем сопоставлялись со стандартными методами оказания профилактических услуг.
Альтернативная модель предоставления услуг включала в себя наличие выбора средств и места получения профилактических услуг, а также способов тестирования на ВИЧ, обеспечение трехмесячного запаса ДКП-препаратов или стартовых пакетов ПКП, и ежедневный доступ по телефону специалистов-консультантов.
Оценка результатов проводилась среди около 400 человек в каждой группе участников, а степень влияния методов профилактики оценивалась по продолжительности заявленного участниками времени использования ПКП или ДКП в течение года наблюдения за участниками.
В сельском исследовании, в котором медицинские работники осуществляли подворный обход населения, ДКП или ПКП использовалась в течение 0,5% времени в группе оказания стандартных услуг и 28% времени в группе альтернативного выбора. В дородовых консультативных центрах охват составлял 29 % и 70 %, а в амбулаторных отделениях - 18 % и 48 %, соответственно.
Во всех трех исследованиях с течением времени большее число людей отдавало предпочтение использованию наборов самотестирования. Аналогичным образом, в двух последних исследованиях число лиц, предпочитающих получать профилактические услуги в общинах, со временем увеличилось, в то время как в сельском исследовании почти все участники получали услуги на дому.
Случаи заражения ВИЧ-инфекцией при использовании инъекционной формы доконтактной профилактики (ДКП) могут длительное время оставаться невыявленными
По последним данным исследования HPTN 083, среди мужчин гомосексуальной и бисексуальной ориентации и транссексуалов, использующих инъекционный каботегравир с целью ДКП, было выявлено шесть случаев (менее 0,3%) заражения ВИЧ-инфекцией, несмотря на адекватную концентрацию препарата в крови.
Ключевой проблемой этих случаев является их выявление и подтверждение. Профессор Эшлеман в качестве примера использовала один случай заражения в рамках исследования HPTN 083. В течение 48 недель после первого положительного результата на ВИЧ, этот участник прошел 54 подтвердительных анализа, используя 6 различных тестовых систем, но только 15 анализов дали положительный результат.
Назвав это явление синдромом длительной ранней вирусной супрессии (ДРВС), профессор Эшлеман задалась вопросом клинического разрешения этой проблемы.
При таких обстоятельствах, люди могут и не испытывать никакого ухудшения самочувствия, число CD4 у них остается высоким, а вирусная нагрузка - на слишком низком уровне, чтобы стать причиной передачи инфекции другим. Однако проблема развития резистентности вируса в случаях ДРВС встречается часто. Резистентность вируса к ингибиторам интегразы возникла в 10 из 18 случаев исследования HPTN 083, в которых промежуток между последней профилактической инъекцией и выявлением ВИЧ-инфекции составил менее 6 месяцев.
Одним из подходов к решению этой проблемы может стать проведение регулярного тестирования лиц, использующих инъекционную ДКП, на наличие ВИЧ РНК. Однако синдром ДРВС возникает редко, в то время как тестирование на ВИЧ РНК является дорогим диагностическим методом. Профессор Эшлеман сказала, что тестирование на ВИЧ РНК будет использоваться среди участников последней фазы открытого исследования HPTN 083 и 084 с целью получения данных о потенциальной роли этого метода тестирования в выявлении случаев заражения ВИЧ-инфекцией на фоне применения инъекционной ДКП.
Экспериментальные ислатравир-импланты защищают обезьян от ВИЧ-подобного вируса
Одна группа исследователей протестировала пополняемые импланты, которые могут использоваться несколько лет, в то время как другая группа ученых оценила биоразлагаемый имплант. Оба импланта предупреждали заражение самок макак ВИОЧ (гибридный вирус иммунодефицита обезьян и человека) при влагалищном контакте, а пополняемые импланты также защищали самцов макак от заражения ВИОЧ анальным путем.
Пополняемые импланты вводятся под кожу, например, в области внутренней поверхности плеча. Пополнение импланта производится при помощи иглы, вводимой через кожу в первичный порт импланта, в то время как при помощи второй иглы производится удаление излишков жидкости из второго порта.
Профессор Алессандро Граттони из Хьюстонского методистско- исследовательского института в Техасе и его коллеги провели фармакокинетический анализ, в ходе которого они измеряли концентрацию препарата, вводимого в импланты в области спины обезьян. Концентрация препарата, необходимая для доконтактной защиты макак от заражения ВИОЧ, оставалась на уровне, превышающем защитный уровень на протяжении более 20 месяцев.
Затем исследователи повторно подвергали животных воздействию низких доз ВИОЧ. Шесть самцов макак получали еженедельно 10 ректальных доз вируса, а шесть самок - 10 еженедельных влагалищных доз вируса. Не было выявлено ни одного случая заражения обезьян с ислатравир-имплантом в сравнении с контрольной группой без импланта, в которой все обезьяны были заражены.
Во втором исследовании доктор Микеле Дали из Американский Центров Профилактики и Контроля заболеваний и коллеги оценили эффективность ислатравир-имплантов, изготовленных из поликапролактона - биоразлагаемого полимера. Доктор Дали отметил, что ислатравир может потенциально использоваться в комбинации с гормональными контрацептивами в одном импланте.
Два импланта вводились подкожно шести самкам макак в область плеча. После 5 недель наблюдения за фармакокинетикой препарата, макаки подвергались попытке влагалищного заражения вирусом дважды в неделю. После удаления одного из имплантов, на протяжении еще 5 недель проводился мониторинг, а затем снова повторно макаки подвергались попыткам заражения вирусом.
В период использования двух имплантов, ни одна из 6 обезьян не заразилась ВИОЧ после 12 контактов с вирусом. После удаления одного импланта, одна из шести обезьян заразилась ВИОЧ.
Однако будущее ислатравира остается туманным по причине обнаружения снижения общего числа лимфоцитов и Cd4-лимфоцитов у некоторых участников исследования. Производитель препарата, компания «Merck», начал проводить клинические исследования с использованием более низких дозировок ислатравира, принимаемых орально, и рассматривает варианты применения таких доз в имплантируемом виде.
Другие темы КРОИ 2023
Снижение числа лейкоцитов на фоне применения ислатравира не приводит к повышению риска инфекционных осложнений
Снижение числа лейкоцитов у лиц, принимающих экспериментальный антиретровирусный препарат «ислатравир», не ассоциируется с более высоким уровнем инфекционных осложнений, а использование комбинации доравирина и ислатравира настолько же эффективно для поддержания вирусологического контроля, как и применение стандартной схемы терапии.
Комбинации антиретровирусных препаратов, содержащие ТАФ или кобицистат, связаны с возникновением симптомов депрессии у женщин
ВИЧ-инфицированные женщины, принимающие антиретровирусные препараты, содержащие тенофовир алафенамид (ТАФ) и усиленный кобицистатом ингибитор протеазы или ингибитор интегразы, часто испытывали многочисленные симптомы депрессии по сравнению с женщинами, принимающие другие комбинированные препараты - по данным Женского Межведомственного ВИЧ-исследования.
Похудение после перехода на другую схему терапии чаще происходит у пациентов с повышенной массой тела
Потеря массы тела после перехода на схемы, не содержащие тенофовир алафенамид (ТАФ) и ингибитор интегразы, чаще наблюдается у лиц с индексом массы тела (ИМТ) 30 и выше - по данным двух европейских исследований.
Несостоятельность терапии на основе ингибитора вирусной интегразы может быть связан с появлением совершенно нового вида резистентности вируса
Высокая резистентность вируса к препаратам из класса ингибиторов интегразы может возникать совершенно иначе, чем резистентность к другим видам препаратов. Утрата эффективности ингибиторов интегразы возникает по причине мутаций, возникающих не в мишени препарата - вирусной интегразе, а в протеиновой оболочке энзима.
В США, комбинированный препарат, содержащий тенофовир дизопроксил, вновь занимает лидирующее положение среди препаратов, используемых для ДКП
Более половины людей, пользующихся препаратами доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции в США, в настоящее время принимают генерический препарат, содержащий в своем составе тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ) и эмтрицитабин (FTC). В прошлом году тенденция по замене схемы «ТДФ/эмтрицитабин» на комбинацию «тенофовир алафенамид/эмтрицитабин» (фирменное название препарата «Дескови») повернулась вспять.