Des injectables à libération prolongée pour le traitement et la prévention du VIH
Une table ronde organisée lors du Congrès virtuel sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI 2021) a souligné l’importance d’avoir des médicaments injectables contre le VIH qui soient pratiques et abordables. La discussion a porté notamment sur les difficultés d'ordre opérationnel, en particulier dans les pays à ressources limitées.
Le professeur Diane Havlir a déclaré que, si les progrès réalisés dans le traitement du VIH au cours de la dernière décennie avaient été dominées par les inhibiteurs d'intégrase et les schéma posologique à dose unique, la prochaine décennie promet d'être l’ère des médicaments à libération prolongée.
Le professeur François Venter a observé qu'en Afrique du Sud, les patients étaient très enthousiastes à l'égard des molécules à libération prolongée. En contrepartie, les prestataires des soins de santé se préoccupaient davantage des difficultés d'ordre opérationnel. Le programme de traitement antirétroviral couronné de succès de l'Afrique du Sud est le plus important au monde et pour s’adapter au traitement injectable, les flux de travail dans les cliniques surchargées devront être repensés. M. Venter s'est montré plus ouvert aux avantages potentiels de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) injectable, étant donné le nombre limité de personnes qui ont eu accès à la PrEP par voie orale jusqu'à présent.
La première formulation à libération prolongée de la PrEP, le cabotégravir injectable, pourrait être commercialisée à la fin de l’année ou au début de l'année prochaine. On ne connait pas encore son coût.
Une analyse présentée à la CROI 2021, par le Dr Anne Neilan de l’Hôpital général du Massachusetts a montré que pour être rentable aux États-Unis, le médicament devrait coûter au maximum moins de la moitié du tarif en vigueur pour l’association injectable cabotégravir/rilpivirine (Cabenuva), qui est autorisée pour le traitement du VIH.
Pour être plus rentable que le générique fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (TDF/FTC) (qui coûte 8 300 dollars par an aux États-Unis), le cabotégravir injectable (CAB-LA) ne devrait pas coûter plus de 11 600 dollars. À ce prix, il coûterait un peu moins de 100 000 dollars par année de vie supplémentaire ajustée à la qualité, ce qui correspond au seuil maximal de ce qui est généralement considéré comme rentable aux États-Unis.
En Europe et ailleurs, le TDF/FTC générique peut être acheté pour environ 300 à 900 dollars par an. Bien qu'il n'ait pas été analysé par l'équipe de Neilan, le modèle implique qu'en raison de l'efficacité supérieure du cabotégravir à libération prolongée pour la prévention du VIH, il pourrait continuer à être rentable, ou économique à long terme, en Europe, mais seulement à un prix d'environ 2000 à 3000 dollars par an.
L'Agence européenne des médicaments a approuvé l'association injectable en décembre 2020, à la fois en traitement mensuel et en traitement bimensuel. Cependant, les régulateurs aux États-Unis et au Canada (où les injections sont commercialisées ensemble sous le nom de Cabenuva) n'ont approuvé que le traitement mensuel.
L'étude ATLAS-2M a porté sur 1 045 participants à qui on a administré au hasard soit des injections de 400 mg de cabotégravir et 600 mg de rilpivirine toutes les quatre semaines, soit 600 mg de cabotégravir et 900 mg de rilpivirine toutes les huit semaines. Après deux ans, 90,2 % des participants du groupe recevant une injection mensuelle et 91,0 % de ceux recevant une injection tous les deux mois ont maintenu une suppression virale.
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Les programmes africains de lutte contre le VIH se montrent résilients pendant la pandémie de COVID-19
Les données ont été recueillies entre octobre 2019 et septembre 2020 auprès des établissements de santé auxquels ICAP, de l'Université de Columbia, apporte un soutien technique, grâce à un financement du PEPFAR. Les mesures de contrôle du COVID-19 ont été introduites dans la plupart des pays en mars 2020, à la fin du deuxième trimestre analysé.
Si on compare la période janvier-mars à avril-juin, on constate une baisse de 3,3 % du nombre de personnes dépistées pour le VIH, une baisse de 9,5 % du nombre de personnes ayant reçu un diagnostic positif et une baisse correspondante de 9,8 % du nombre de personnes commençant un traitement contre le VIH.
On a vu un rebond rapide le trimestre suivant (juillet-septembre), avec une augmentation de 10,6 % du nombre de tests de dépistage, de 9,0 % du nombre de diagnostics positifs et de 9,8 % du nombre de personnes commençant un traitement.
Le nombre total de personnes sous traitement antirétroviral n'a pas diminué au cours de l'année et a même augmenté régulièrement, passant de 419 028 à 476 010 personnes. Dans l'ensemble, plus de 60 % d'entre elles ont bénéficié d’une analyse de la charge virale et la suppression virale a augmenté, passant de 87,5 % à 90,1 %.
Un patient de São Paulo a de nouveau une charge virale détectable
Afin de réduire la taille du réservoir de VIH, l'homme avait reçu une multithérapie intensifiée (cinq antirétroviraux et de la nicotinamide) suivi d'une interruption de traitement étroitement surveillée. Lors de la conférence AIDS 2020, on avait signalé qu'il présentait un ARN du VIH indétectable, un ADN du VIH indétectable et un faible taux d'anticorps anti-VIH.
Cependant, quelques mois plus tard, les réponses immunitaires à médiation cellulaire ont progressivement disparu. Il a également développé plusieurs symptômes et présentait à nouveau un ARN détectable.
La souche émergente du VIH présente des différences génétiques par rapport à la souche initiale, et la raison de ce phénomène n'est pas encore claire. Il pourrait s’agir d’une évolution virale dans l'organisme du patient, d’une réinfection par une nouvelle souche ou de la réémergence d'une souche différente provenant d'une double infection antérieure.
La chirurgie d’affirmation de genre est associée à une suppression virale soutenue
La suppression virale chez les personnes transgenres inscrites à Medicaid et résidant à New York a augmenté après une chirurgie d'affirmation du genre, selon une recherche présentée à la CROI 2021. La chirurgie d'affirmation du genre a été associée à une meilleure suppression virale parmi les groupes qui ont tendance à avoir de faibles taux de suppression virale - les personnes noires, les jeunes et les transgenres des quartiers très pauvres.
Les chercheurs ont comparé les résultats de la suppression virale entre les personnes transgenres ayant accès à Medicaid et ayant eu une forme quelconque de chirurgie d'affirmation du genre, celles n'ayant pas accès à Medicaid et les hommes et femmes cisgenres.
Sur les 1 730 personnes transgenres séropositives inscrites à Medicaid, un peu moins de 11 % avaient eu recours à la chirurgie d'affirmation du genre pendant la période d'étude.
Pour les personnes transgenres inscrites à Medicaid, on a constaté une augmentation de 13% de la suppression virale entre 2013 et 2017, 75% d'entre elles ayant atteint la suppression virale en 2017. Cependant, la suppression virale pour ce groupe dans son ensemble est restée inférieure à celle des personnes transgenres non inscrites à Medicaid (83 %), des femmes cisgenres (82 %) et des hommes cisgenres (86 %).
Les personnes transgenres qui avaient eu recours à une chirurgie d'affirmation du genre étaient l'exception : en 2017, 85 % d’entre elles avaient atteint la suppression virale. Dans ce groupe, 57 % étaient noires, 22 % étaient âgées de 20 à 29 ans et 44 % vivaient dans des quartiers très pauvres.
La suppression virale est passée de 66 % deux ans avant la chirurgie à 77 % un an avant. Elle est passée à 86 % un an après l'opération et est restée élevée à 88 % deux ans après l'opération.
Des données anecdotiques suggèrent que les chirurgiens exigent souvent que les personnes soient sous suppression virale avant l'intervention. Les données suggèrent que la suppression virale ainsi obtenue se maintient dans le temps.
Deux études présentées à la CROI 2021 ont examiné l'interaction entre l'hormonothérapie d'affirmation du genre et la prophylaxie de pré-exposition au VIH (PrEP). Dans les deux études, de jeunes hommes et femmes transgenres âgés de 16 à 24 ans qui prenaient déjà une hormonothérapie - la moitié d'entre eux étant des femmes prenant des œstrogènes et l'autre moitié des hommes prenant de la testostérone - ont ensuite commencé à prendre sous observation directe une PrEP quotidienne par voie orale à base de ténofovir/emtricitabine.
La première étude s'est portée sur le taux d’hormones et a permis de rassurer que le taux n’était pas significativement plus bas, que ce soit chez les hommes ou les femmes.
La deuxième étude s'est intéressée à l'effet de l’hormonothérapie sur les taux de PrEP. Bien que le taux intracellulaire des médicaments de PrEP, le fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine, ait été plus faible chez les femmes trans que chez les hommes trans, il se situait toujours dans la fourchette des taux observés dans des études similaires de PrEP directement observée auprès des personnes cisgenres.
Quels sont les rôles du TAF et des inhibiteurs d'intégrase dans le gain de poids ?
Le ténofovir alafénamide (TAF) a été associé à une prise de poids dans trois grandes études, présentées à la CROI 2021, portant sur des personnes qui avaient changé de traitement contre le VIH. Chaque étude a identifié le TAF comme contribuant au gain de poids mais les résultats sur le rôle des inhibiteurs d'intégrase sont contradictoires.
Le TAF, en association avec l'emtricitabine, fait partie de plusieurs associations antirétrovirales couramment prescrites et a émergé dans plusieurs études comme un facteur de risque indépendant de gain de poids.
Les trois études présentées lors de la CROI 2021 ont porté sur des personnes qui ont changé de traitement, et non sur des personnes venant de commencer un traitement, ce qui permet d'exclure tout effet de "retour à la santé" associé à l’initiation du traitement.
Une analyse de l'étude de cohorte RESPOND a porté sur 14 703 personnes en Europe et en Australie.
Les participants ont été suivis pendant une durée médiane de 2,6 ans et un peu plus de la moitié d'entre eux (54 %) ont pris du poids, équivalent à au moins 7 % de leur indice de masse corporelle (IMC). Quatre médicaments antirétroviraux ont été associés à un risque accru de gain de poids dans l'analyse multivariée : les inhibiteurs d'intégrase dolutégravir et raltégravir, l'étravirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, et le TAF, un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse.
Les probabilités de gain de poids associées au dolutégravir et au TAF étaient plus élevées lorsque les deux médicaments étaient utilisés ensemble, mais le dolutégravir et le TAF étaient tous deux indépendamment associés à des risques plus élevés de gain de poids, équivalent à au moins 30 % de l'IMC.
Pour examiner comment l'utilisation antérieure du ténofovir, ou le passage du TDF au TAF, affectait le gain de poids chez les personnes prenant un inhibiteur d'intégrase, le professeur Grace McComsey et ses collègues ont étudié 2 272 personnes, prises en charge dans de grandes cliniques des États-Unis et de Londres.
Tous les participants avaient une charge virale contrôlée et sont passés à un nouveau traitement d'inhibiteur d'intégrase, y compris 64 % d'entre eux qui avaient été précédemment sous un inhibiteur d'intégrase différent. 47% sont passés du TDF au TAF en même temps. Les participants ont pris en moyenne 1,3 kg dans l'année qui a suivi le changement, sans qu'il y ait de différence dans la prise de poids moyenne entre les inhibiteurs d'intégrase.
Un gain de poids d'au moins 10 % était plus probable chez les femmes, les personnes dont le poids était insuffisant ou normal au départ, celles passant d'un traitement antérieur sans intégrase et celles passant du TDF au TAF.
Une analyse de l'étude américaine HIV Outpatients (Patients ambulatoires) a montré que le changement vers un inhibiteur d'intégrase était indépendamment associé à un gain de poids et que le gain de poids le plus important se produisait dans les huit premiers mois suivant ce changement. Par la suite, la prise de poids supplémentaire était largement attribuable à l'utilisation du TAF.
Le schéma thérapeutique de quatre jours de traitement et trois jours sans semble toujours efficace après deux ans.
La prise d’antirétroviraux quatre jours consécutifs par semaine, suivie d'une pause de trois jours, a permis de maintenir la suppression virale aussi bien qu'un traitement quotidien, selon les résultats du suivi de 96 semaines présentés à la CROI 2021.
À l'ère du traitement antirétroviral efficace, des efforts sont en cours pour permettre aux personnes séropositives de prendre des médicaments moins souvent. L'étude QUATOR a cherché à savoir si les personnes ayant une charge virale indétectable pouvaient maintenir la suppression virale en prenant des médicaments seulement quatre jours par semaine. En cas de succès, cette approche permettrait non seulement de faire une pause dans le traitement, mais aussi de réduire le coût du traitement d'environ 40 %.
Les participants à l'étude prenaient une variété de traitements antirétroviraux. Un peu moins de la moitié (48 %) prenaient un inhibiteur d'intégrase, le plus souvent l'elvitégravir ou le dolutégravir ; 46 % utilisaient un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), le plus souvent la rilpivirine ; et 6 % un inhibiteur de protéase, le plus souvent le darunavir.
Pendant les 48 premières semaines, 636 participants ont été répartis de manière aléatoire pour soit continuer le même traitement quotidien, soit prendre leurs médicaments actuels pendant quatre jours consécutifs (du lundi au jeudi) suivis de trois jours de repos. À partir de la semaine 48, les deux groupes ont suivi le traitement de quatre jours consécutif suivi de trois jours de repos, pendant 48 semaines supplémentaires.
Après 96 semaines, 92,7% des personnes initialement randomisées dans le groupe des quatre jours et 96,1% de celles qui sont passées d'un traitement quotidien à un traitement intermittent avaient toujours une charge virale indétectable. Le taux d'échec virologique est passé à 4,2% et 2,0%, respectivement. Cependant, dans le groupe de quatre jours, ce taux dépendait des médicaments utilisés : 5,3 % pour ceux qui prenaient des INNTI et 2,4 % pour ceux qui prenaient des inhibiteurs d'intégrase.
De nouvelles mutations de pharmacorésistance ont été détectées chez 7 des 19 personnes chez qui le traitement de quatre jours a entrainé un échec virologique.
Les chercheurs ont conclu que l'efficacité du traitement de quatre jours suivi de trois jours de repos s'est maintenue pendant 96 semaines avec un faible taux d'échec virologique, en particulier chez les personnes utilisant des inhibiteurs d'intégrase.