Des antirétroviraux à prise hebdomadaire à l'horizon
Les nouveaux agents ont fait l'objet d'études de phase 1, visant à déterminer la posologie appropriée et à vérifier l'absence d'effets secondaires graves. Il faut parfois de trois à cinq ans pour réaliser les phases d'essai suivantes permettant d'établir l'efficacité, le dosage et l'innocuité. Les antirétroviraux présentés cette semaine ne seront pas disponibles dans un avenir proche, mais ils illustrent l'orientation du marché des médicaments antirétroviraux : des doses moins fréquentes, tant pour le traitement que pour la PrEP.
Le MK-8527, un nouvel inhibiteur nucléosidique de la translocation de la transcriptase inverse développé par Merck, est une molécule à prise hebdomadaire pour le traitement du VIH et à prise mensuelle pour la PrEP.
Deux études de tolérance et d'efficacité de phase 1 ont été menées auprès de 37 personnes séropositives n'ayant jamais suivi de traitement antirétroviral. Ces études ont testé l'efficacité virologique de cinq doses différentes (0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 3 mg ou 10 mg) sept jours après l'administration d'une dose unique.
Les réductions de la charge virale variaient de :
- -0,80 log pour la dose de 0,25 mg
- -1,39 log pour la dose de 0,5 mg
- -1,21log pour 1mg
- -1,66log pour 3mg
- -1,39log pour 10mg.
Deux études menées chez des personnes séronégatives ont testé la pharmacocinétique de doses uniques et de doses multiples. Les effets indésirables liés au médicament étaient légers ou modérés.
Dans l'une de ces études, 34 personnes ont reçu des doses uniques progressives allant de 0,5 mg à 200 mg. Les doses de 5 mg et plus ont abouti à des concentrations supérieures au seuil d'activité antivirale contre le VIH-1 de type sauvage. Dans l'autre étude, quatre groupes de huit personnes ont été traités par trois doses de MK-8527 allant de 5 mg à 40 mg à une semaine d'intervalle, ou par un placebo. Après la troisième dose, la demi-vie du MK-8527 variait de 216 à 291 heures selon la dose. Les chercheurs en ont conclu que son profil pharmacocinétique permettait des prises hebdomadaires, voire des prises plus espacées.
Le deuxième antirétroviral, le GS-1720, est un inhibiteur d'intégrase administré une fois par semaine par voie orale, développé par Gilead Sciences.
Dans une étude de phase 1a, des doses progressives allant jusqu'à 1350 mg ont été évaluées en termes de tolérance et de demi-vie pharmacocinétique chez huit personnes séronégatives. Après une dose unique de 450 mg, il a fallu en moyenne 9,4 jours pour que la concentration du médicament diminue de moitié, ce qui justifie une administration hebdomadaire.
Une étude de phase 1b a testé quatre doses de GS-1720 (30 mg, 150 mg, 450 mg, 900 mg) pour évaluer la tolérance et l'activité antivirale chez des personnes séropositives. Chaque dose a été testée sur sept participants.
Les réductions de la charge virale au 11ème jour variaient de :
- -1,74 log pour la dose de 30 mg
- -2,18 log pour la dose de 150 mg
- -2,44log pour 450mg
- -2,37log pour 900mg.
Tous les participants traités avec des doses de 450 mg ou 900 mg ont vu leur charge virale diminuer d'au moins -1,5 log. Aucun effet indésirable grave lié au médicament (grade 3 ou supérieur) n'a été signalé.
Ultérieurement, à CROI 2024, les résultats d'une bithérapie hebdomadaire un peu plus avancée dans le cycle des essais cliniques seront présentés. Dans cette petite étude de phase II, l'islatravir et le lénacapavir sont chacun pris sous forme de pilule tous les sept jours.
Les diagnostics de VIH diminuent dans les États américains où la couverture de la PrEP est élevée
Le recours à la PrEP (prise régulière de médicaments en prévention du VIH) n'a cessé d'augmenter aux États-Unis depuis qu'elle a été approuvée pour la première fois en 2012. On estime que 363 957 personnes l'ont utilisée en 2022. Au niveau de la population, on constate que l'impact est le plus important lorsque les personnes qui en ont le plus besoin, comme les hommes gais et bisexuels qui ont des rapports sexuels sans préservatif, bénéficient de sa prescription et l'utilisent systématiquement.
Le Dr. Sullivan et ses collègues ont examiné les données relatives aux ordonnances de PrEP et à leur renouvellement en pharmacie aux États-Unis entre 2012 et 2021. Ils ont pris en compte le pourcentage d'utilisateurs de PrEP satisfaisant les critères des Centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC) sur l'utilisation de la PrEP, ce qui permet d'estimer la couverture de la PrEP en fonction des besoins.
Pour chaque État, ils ont pris en compte les variations annuelles en pourcentage des taux de diagnostic du VIH et les ont comparées aux données relatives à la couverture de la PrEP.
Si certaines régions, comme Washington DC, ont enregistré des baisses importantes en pourcentage de la variation annuelle estimée des diagnostics de VIH entre 2012 et 2021 (une baisse de 12 %), d'autres ont enregistré des augmentations, comme la Virginie-Occidentale (une augmentation de 11 %).
La couverture moyenne de la PrEP varie de 4 % en Virginie-Occidentale à 22 % à New York. Les taux de diagnostic du VIH ont reculé dans les États où le taux de couverture de la PrEP, rapporté aux critères pour son utilisation, était le plus élevé. Dans les États où les taux sont les plus faibles, de légères augmentations ont pu être constatées.
Bien que ce type d'analyse ne puisse pas prouver un lien de causalité, le Dr. Sullivan a affirmé que ces résultats permettaient d'établir ce que l'on appelle une "relation dose-réponse" : lorsque la couverture de la PrEP augmente chez les personnes qui en ont le plus besoin, les taux de diagnostic du VIH diminuent systématiquement. Il convient de noter que cette relation a été observée indépendamment des taux de suppression virale.
Dans les États où la couverture est élevée, l'accès à la PrEP grâce aux programmes d'aide à l'achat de médicaments et à l'extension de Medicaid au niveau de l'État reste un facteur crucial.
La diffusion du dolutégravir dans l’organisme peut affecter sa capacité à éliminer le réservoir du VIH.
Les chercheurs ont examiné des échantillons de tissus prélevés dans le cadre d'une étude où les personnes séropositives en fin de vie ont accepté de faire don d'échantillons après leur décès.
L'analyse de la diffusion des médicaments permet de déterminer dans quelle mesure un médicament atteint les sites cibles de l'organisme. Dans le cas du VIH, la diffusion du médicament est bonne lorsque celui-ci atteint des concentrations optimales dans les tissus immunitaires et les réservoirs du VIH.
Les six donneurs suivaient un traitement antirétroviral à base de dolutégravir. Dans les six heures suivant leur décès, 22 échantillons de tissus ont été prélevés sur différentes parties du corps de chaque personne et analysés.
Le système nerveux central (le cerveau et la moelle épinière) est séparé du reste du corps par la barrière hémato-encéphalique, que de nombreux médicaments ont du mal à traverser. Dans cette étude, les taux de concentration de médicaments dans le cerveau et la moelle épinière étaient plus faibles que dans d'autres parties du corps, mais les concentrations dans les différentes parties du cerveau étaient homogènes. Les intestins et la rate - où réside une grande partie du système immunitaire - présentaient des taux de concentration élevés.
Bien que le dolutégravir soit très efficace pour inhiber le VIH, la variabilité de son taux de concentration d'une personne à l'autre peut affecter la manière dont il atteint et inhibe le virus dans son réservoir au sein du système nerveux central. Il s'agit d'une petite étude, mais l'analyse semble indiquer que les taux de concentration du médicament dans les tissus varient considérablement d'un individu à l'autre.
Si un anticorps ne suffit pas, pourquoi pas trois ?
Les anticorps bnAbs sont au cœur de la recherche sur le traitement et la prévention du VIH depuis une quinzaine d'années. Ces molécules protéiques peuvent détruire les virus en les neutralisant, mais le VIH est trop rapide pour elles en raison de ses mutations et du développement de pharmacorésistance. L'objectif de la recherche sur les bnAbs a été de trouver un moyen de les introduire plus tôt, lorsqu'ils sont toujours actifs contre le VIH.
Les anticorps monoclonaux peuvent également être vulnérables à la pharmacorésistance, si bien que l'on a émis l'hypothèse qu'une triple association pourrait s'avérer efficace.
Dans la dernière étude, le Dr Boris Juelg et ses collègues de l'Institut Ragon du Massachusetts ont travaillé avec 12 personnes séropositives, qui ont arrêté leur traitement antiretroviral. Une triple association de bnAbs par voie intraveineuse a été administré toutes les quatre semaines jusqu'à la semaine 20. Les participants ont ensuite été suivis pendant au moins 20 semaines supplémentaires et, si leur charge virale rebondissait au dessus de 1000, ils reprenaient leur traitement antiretroviral.
En réponse à ces données et aux résultats parfois décevants d'autres études sur les bnAbs, certains délégués se sont montrés critiques. Le Dr Laura Waters, du Royaume-Uni, s'est interrogée sur l'éthique de ne pas avoir testé les participants à l'avance pour détecter les pharmacorésistances préexistantes. L'activiste ougandais, Moses Supercharger, s'est interrogé sur la faisabilité de traitements qui nécessiteraient une réfrigération et des tests d'efficacité coûteux non disponibles dans de nombreuses régions d'Afrique. Le Dr Ricky Hsu, de l'AIDS Healthcare Foundation à New York, s'est également interrogé sur les ressources consacrées aux bnAbs, compte tenu de la nécessité d'effectuer des tests coûteux.
Les anticorps largement neutralisants pourraient s’associer aux antirétroviraux à action prolongée
Le professeur Joseph Eron, de l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill, a présenté les résultats d'une étude de phase 1b portant sur le lénacapavir associé au téropavimab et au zinlirvimab, deux anticorps développés par Gilead Sciences.
Le lénacapavir est un inhibiteur de la capside du VIH destiné aux personnes ayant déjà pris un traitement et présentant un virus multirésistant. Il est administré par injection tous les six mois. Les deux bnAbs ont été modifiés afin d'allonger leur demi-vie et de permettre une administration moins fréquente.
Au début de l'étude, après avoir interrompu leur traitement antirétroviral, les 20 participants ont pris une dose par voie orale de lénacapavir et deux injections sous-cutanées de lénacapavir et une perfusion intraveineuse de téropavimab (30 mg/kg) ont été administrées. En outre, ils ont été répartis de façon aléatoire pour se voir administrer des perfusions de zinlirvimab de 10 mg/kg ou de 30 mg/kg.
Les premiers résultats avaient été présentés au CROI 2023. Le lénacapavir, le téropavimab et le zinlirvimab se sont maintenus bien au-dessus des taux thérapeutiques, et 90 % des participants appartenant aux deux groupes de dose ont maintenu une suppression virale pendant six mois. Le traitement était sûr et généralement bien toléré.
Les participants n'avaient pu participer à cette étude que si les tests de pharmacorésistance indiquaient que leur virus était sensible à la fois au téropavimab et au zinlirvimab, et plus de la moitié des participants potentiels ne l'étaient pas. Une nouvelle étude a recruté 11 personnes sensibles au téropavimab, ou au zinlirvimab, mais pas aux deux.
Une personne s'est révélée atteinte d'hépatite B et a été exclue de l'analyse. Dix personnes ont été assignées de manière aléatoire aux deux mêmes régimes thérapeutiques. Au bout de 26 semaines, elles ont repris leur traitement antirétroviral de base. À ce stade, huit des dix personnes avaient maintenu la suppression virale. Mais les résultats n'ont pas été les mêmes dans les deux groupes de dosage du zinlirvimab. Seules deux des quatre personnes ayant bénéficié de la dose la plus faible avaient encore une charge virale indétectable, par rapport aux six personnes ayant bénéficié de la dose la plus élevée. Le traitement a été bien toléré.
Un participant du groupe à plus faible dose, sensible au téropavimab, a été diagnostiqué avec un COVID au moment du rebond viral et a retrouvé la suppression virale après avoir repris le traitement par voie orale. L'autre participant était sensible au zinlirvimab et a continué à avoir une charge virale détectable faible après avoir repris le traitement par voie orale. Aucune pharmacorésistance n'a été détectée.
Tous les participants du groupe à la dose de zinlirvimab la plus élevée ont maintenu la suppression virale pendant six mois, ce qui suggère que “des critères de sensibilité aux bnAbs plus inclusifs peuvent être appropriés pour les études de traitement aux [lenacapavir+teropavimab+zinlirvimab] lorsque des taux de concentration plus élevés de bnAbs sont maintenus", ont conclu les chercheurs.
Cette association va maintenant faire l'objet d'un essai de phase II.
Dans la seconde étude (phase II), le professeur Babafemi Taiwo de l'université Northwestern de Chicago et ses collègues ont évalué l'innocuité et l'efficacité du cabotégravir à action prolongée associé à un bnAb appelé VRC07-523LS. Ce dernier a également été modifié pour prolonger sa durée de vie.
Au cours de la première étape, les participants ont pris du cabotégravir par voie orale associé à deux INTI pendant quatre semaines. Ceux qui ont maintenu la suppression virale sont passés à la deuxième étape et se sont vu administrer des injections de cabotégravir à action prolongée toutes les quatre semaines et des perfusions de 40mg/kg de VRC07-523LS toutes les huit semaines. Après 48 semaines, ils ont repris un traitement oral classique. Au total, 71 personnes ont commencé et 60 sont arrivées au terme de la deuxième étape.
Tous les participants, sauf cinq, ont maintenu la suppression virale à 48 semaines. Le traitement était généralement sûr et bien toléré.
L'association d'un seul bnAb à action prolongée et du cabotégravir injectable " a le potentiel de maintenir la suppression du VIH-1, mais nécessitera une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent les percées ", ont conclu les chercheurs.