Два антиретровирусных препарата в таблетированной форме, принимаемые один раз в неделю, были представлены на XXXI Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ 2024), проходящей в Денвере, США, на этой неделе.

Экспериментальные препараты успешно прошли 1 фазу клинических испытаний, в ходе которых был установлен оптимальный режим дозировки препаратов и наличие серьезных побочных эффектов. На завершение последующих фаз исследований этих препаратов, в ходе которых будет устанавливаться их эффективность, дозировка и токсический профиль,  может потребоваться от 3 до 5 лет. Антиретровирусные препараты, представленные на конференции на этой неделе, навряд ли станут доступными в ближайшее время, однако они указывают на дальнейшее развитие рынка антиретровирусных препаратов в направлении более редкого приема препаратов как для лечения, так и для доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции (ДоКП ВИЧ).

MK-8527 - новый нуклеозитдный ингибитор транслокации обратной транскриптазы, разрабатываемый «Merck» в качестве препарата, который можно принимать для лечения ВИЧ-инфекции раз в неделю, а для доконтактной профилактикик - раз в месяц.

В двух исследованиях 1 фазы по безопасности и эффективности препарата приняли участие 37 ВИЧ-инфицированных лиц, которые ранее не принимали антиретровирусную терапию (АРВТ). Исследователи провели оценку вирусологического ответа на прием пяти различных доз препарата (0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 3 мг и 10 мг) через семь дней после однократного приема препарата.

Снижение вирусной нагрузки варьировало:

• -0,80 log при приеме 0,25 мг
• -1.39 log при приеме 0,5 мг
• -1.21 log при приеме 1 мг
• -1.66 log при приеме 3 мг
• -1.39 log при приеме 10 мг.

Два исследования с участием лиц с негативным ВИЧ-статусом изучили фармакокинетику препарата при однократной и многократной дозировке. При приеме препарата возникали нежелательные реакции легкой и умеренной тяжести.

В одном из исследований, 34 участника принимали разовые дозы препарата по восходящей шкале - от 0,5 до 200 мг. Дозы равные или превышающие 5 мг приводили к концентрациям препарата, превышающим порог подавления вирусной активности дикого типа ВИЧ-1. В другом исследовании, четыре группы из восьми человек получали три дозы «MK-8527» от 5 до 40 мг или плацебо-препарат с интервалом в одну неделю. После третьей дозы период полураспада «MK-8527» варьировал от 216 до 291 часов в зависимости от используемой дозы, что привело к выводу, что фармакокинетический профиль препарата позволяет еженедельный приема этого препарата с возможностью более длительных интервалов между приемами.

Второй экспериментальный антиретровирусный препарат «GS-1720, разрабатываемый «Гилеад Сайенсис» относится к классу ингибиторов вирусной интегразы и может приниматься внутрь один раз в неделю.

В ходе фазы 1a исследования проводилось изучение переносимости и периода полураспада препарата у восьми ВИЧ-негативных участников при повышении дозы до 1350 мг. После приема однократной дозы 450 мг для снижения концентрации препарата наполовину в среднем потребовалось 9,4 дней, что оправдывает возможность приема препарата один раз в неделю.

В ходе фазы 1b исследования, изучалась безопасность и противовирусная активность четырех доз «GS-1720» (30 мг, 150 мг, 450 мг, 900 мг) у ВИЧ-инфицированных лиц. Каждая доза препарата апробировалась семью участниками.

Снижение вирусной нагрузки на 11 день варьировало в следующих пределах:

• -1.74 log при приеме 30 мг
• -2.18 log при приеме 150 мг
• -2.44 log при приеме 450 мг
• -2.37 log при приеме 900 мг.

Все участники, принимавшие препарат в дозе 450 мг или 900 мг, достигли снижения вирусной нагрузки по крайней мере на -1.5 log. Не было зарегистрировано ни одного случая серьезных нежелательных реакций (степень 3 и выше) при приеме экспериментального препарата.

Позже на КРОИ 2024 будут представлены результаты исследования двухкомпонентной комбинации АРВ-терапии, принимаемой раз в неделю, которая в процессе клинических испытаний достигла более продвинутой стадии. Таблетированные ислатравир и ленакапавир принимаются один раз в неделю в рамках фазы 2 этого небольшого исследования.

Число новых случаев ВИЧ-инфекции продолжал резко снижаться в период с 2012 по 2021 год в Американских штатах с наивысшим уровнем охвата ДоКП ВИЧ - заявил на КРОИ 2024 д-р Патрик Салливан.

Охват населения ДоКП ВИЧ (регулярный прием АРВ-препаратов с целью профилактики заражения ВИЧ) продолжает неуклонно расти в США с тех пор, как ДоКП была впервые одобрена в 2012 году. По оценкам, 363 957 человек принимали профилактический препарат в 2022 году. На популяционном уровне наибольшее влияние ДоКП ВИЧ оказывает при наличии доступа к профилактике всех нуждающихся, в том числе представителей гомосексуальной и бисексуальной ориентации, практикующих незащищенный секс, при условии соблюдения ими режима профилактики.

Д-р Салливан и коллеги проанализировали данные первичных и повторных рецептов ДоКП в США с 2012 по 2021 годы. Они рассмотрели соотношение пользователей ДоКП на 100 человек населения, у которых, согласно критериям Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), имелись показания к приему ДоКП , рассчитывая средний показатель охвата населения ДоКП на основе ее потребности.

В каждом штате Америки они сопоставили ежегодные процентные изменения показателя заболеваемости ВИЧ-инфекцией с данными об охвате населения ДоКП ВИЧ.

В то время как в некоторых районах (Вашингтон, округ Колумбия), наблюдалось значительное снижение годового показателя ВИЧ-заболеваемости в период с 2012 по 2021 годы (на 12%), в других -  наблюдался рост этого показателя, например, в Западной Вирджинии - на 11%.

Средний охват населения ДоКП варьировал от 4% в Западной Вирджинии до 22% в Нью-Йорке. В штатах с более высоким уровнем охвата населения ДоКП ВИЧ отмечалось снижение уровня заболеваемости ВИЧ-инфекцией. В штатах с самым низким уровнем охвата населения ДоКП, наблюдался небольшой рост заболеваемости.

«Несмотря на то, что данный вид анализа не может доказать причинно-следственную связь,» -  сказал доктор Салливан, - «все же это предоставляет убедительное доказательство зависимости  ответной реакции от дозы: как только охват населения ДоКП повышается среди тех, кто больше всего в этом нуждается, показатели заболеваемости неуклонно снижаются». Важно отметить то, что эта связь была замечена независимо от уровня  подавления вируса.

В штатах с высоким охватом населения ДоКП, критически важным фактором остается доступ нуждающихся к ДоКП через программы лекарственной помощи и расширение услуг «Medicaid» до государственного уровня.

Анализ тканевых образцов, взятых у шести ВИЧ-инфицированных лиц после смерти, выявил различия в концентрации долутегравира в разных органах.

Исследователи изучили образцы тканей, забранные у ВИЧ-инфицированных лиц, давших согласие на посмертное исследование образцов их тканей.

Анализ распределения препарата направлен на изучение степени проникновения препарата в целевые органы. В отношении ВИЧ-инфекции распределение препарата считается удовлетворительным, когда препарат достигает оптимальной концентрации в иммунных тканях организма и резервуарах ВИЧ.

Все шесть доноров принимали ВААРТ на основе долутегравира. В течение шести часов после смерти у каждого донора был произведен забор 22 образцов различных тканей организма для анализа.

Между центральной нервной системой (головной и спинной мозг) и остальным организмом существут гематоэнцефалический барьер, который снижает проникновение многих препаратов в центральную нервную систему. В этом исследовании было выявлено, что концентрация долутегравира  в головном и спинном мозге была ниже, чем в других органах тела человека, хотя концентрация долутегравира в разных участках головного мозга была равномерной. В ткани кишечника и селезенки, в которых находится большая доля иммунных клеток организма, имели высокую концентрацию долутегравира.

Несмотря на очень высокую эффективность долутегравира в подавлении активности ВИЧ, различия в концентрации препарата у одного человека по сравнению с другим может негативно отразиться на степень проникновения препарата и подавления вирусных резервуаров в центральной нервной системе. Хотя исследование было малочисленным, анализ полученных данных показывает, что концентрация препарата в тканях может значительно варьировать между людьми.

Последние данные исследований, связанных с использованием комбинаций нейтрализующих антител широкого спектра действия (bnAbs), были представлены на КРОИ 2024.

Нейтрализующие антитела широкого спектра действия (BnAbs) были в центре внимания исследований по лечению и профилактике ВИЧ-инфекции около 15 лет. Антитела представляют собой белковые молекулы, которые могут нейтрализовать и уничтожать вирусы, однако ВИЧ обладает высокой скоростью мутаций и развития резистентности. Исследования bnAb концентрируют свое внимание на способах раннего использования антител в период сохранения их эффективности против ВИЧ.

Один вид антител может быть уязвим в отношении развития резистентности вируса, поэтому было предположено, что тройная комбинация может преодолеть этот барьер.

В своем последнем исследовании доктор Борис Юэлг и коллеги из Института Рагона в Массачусетсе работали с 12 ВИЧ-инфицированными лицами, которые прекратили АРТ и стали получать тройную комбинацию антител bnAb внутривенно каждые четыре недели в течение 20 недель исследования. Затем все участники подвергались наблюдению в течение, по крайней мере, 20 недель, и при возникновении рецидивирующей виремии, превышающей 1000 копий/мл, участники возобновляли прием ВААРТ.

Некоторые делегаты конференции критически отнеслись к данным этого исследования. Доктор Лора Уотерс из Великобритании высказала сомнение в отношении тенденции непроведения тестирования участников на наличие предшествующей вирусной резистентности в этом исследовании. Угандийский активист Моисей Суперчаржер поставил под сомнение практичность такого вида лечения, для осуществления которого потребуются объемные холодильные камеры и дорогостоящее аналитическое оборудование, которые не доступны во многих Африканских регионах. Д-р Рики Хсу из СПИД Фонда Здравоохранения Нью-Йорка также высказал критическое отношение к финансовым ресурсам, вливаемым в bnAbs, учитывая необходимость в дорогостоящем оборудовании для тестирования.

Два антиретровирусных препарата пролонгированного действия - ленакапавир (Sunlenca) и каботегравир (Vocabria), могут хорошо сочетаться с нейтрализующими антителами широкого спектра (bnAbs) для лечения ВИЧ - по данным двух презентаций на КРОИ 2024.

Джозеф Эрон - профессор Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл предоставил результаты фазы 1b исследования по применению комбинации ленакапавир с теропавимаб и цинлирвимаб - двух антител, разрабатываемых компанием Гилеад Саэнсис.

Ленакапавир относится к классу ингибиторов капсида ВИЧ и  одобрен для назначения пациентам с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) вируса. Препарат применяется в виде инъекций каждые 6 месяцев. Оба антитела широкого спектра действия были модифицированы с целью удлинения периода полураспада, чтобы сократить частоту их введения.

В начале исследования, после прекращения стандартной ВААРТ, все 20 участников получили одну дозу ленакапавир в таблетированной форме, две подкожные инъекции ленакапавир и внутривенную инфузию теропавимаб (30 мг/кг). Кроме этого, участники были рандомизированы на две группы пациентов, получающих внутривенно зинлирвимаб в дозе 10 мг/кг или 30 мг/кг.

Первые результаты исследования были представлены на КРОИ 2023. Было показано, что  концентрация ленакапавира, теропавимаба и зинлирвимаба сохранялась значительно выше терапевтического уровня, и 90% участников в обеих группах удерживали неопределяемый уровень вирусной нагрузки в течение 6 месяцев. В целом терапия не вызывала серьезных побочных реакций и хорошо переносилась участниками.

Отбор участников в исследование проводилось по критерию отсутствия резистентности вируса к обоим антителам - теропавимаб и цинлирвимаб; более чем у половины потенциальных кандидатов присутствовали признаки резистентности.  В новом исследовании приняли участие 11 человек с сохраненной чувствительностью к одному из антител  - теропавимаб или цинлирвимаб.

У одного кандидата был обнаружен вирусный гепатит В, что стало причиной исключения его из анализа. Десять человек были рандомизированы для получения тех же режимов терапии, используемых в предшествующем исследовании. На 26 неделе исследования они возобновили базовую схему ВААРТ. В этот период исследования у 8 из 10 участников выявлялся адекватный уровень подавления вируса. Однако ответная реакция отличалась в группах участников, получавших разные дозы цинлирвимаб. Только 2 из 4 участников, получавших низкую дозу цинлирвимаб, имели неопределяемую вирусную нагрузку, по сравнению с остальными 6 участниками, получавшими более высокую дозу препарата. Лечение хорошо переносилось всеми участниками.

У одного участника в группе пониженной дозы цинлирвимаб, с вирусом чувствительным к теропавимаб, во время рецидива виремии был выявлен КОВИД, вирусная нагрузка снова снизилась до адекватного уровня после возобновления ВААРТ. У другого участника с вирусом чувствительным к цинлирвимаб продолжал наблюдаться низкий уровень виремии после возобновления ВААРТ. Не было выявлено ни одного случая развития резистентности на фоне проводимой терапии.

Все участники в группе более высокой дозы цинлирвимаб удерживали адекватный уровень подавления вируса в течение шести месяцев, что предполагает возможность использования «...более широких критериев в отношении чувствительности к антителам bnAb для отбора участников в исследование терапевтической эффективности [ред. ленакапавир + теропавимаб + цинлирвимаб] при использовании более высоких концентраций bnAb...», - заключили исследователи.

Эта комбинация переходит во 2 фазу исследования.

Во 2 фазе другого исследования профессор Бабафеми Тайуо из Северо-Западного университета Чикаго и коллеги провели оценку профиля безопасности и эффективности схемы терапии, состоящей из пролонгированного каботегравира + экспериментальный bnAb «VRC07-523LS». Последний также был модифицирован с целью пролонгации периода его полураспада.

На первом этапе исследования участники принимали таблетированный каботегравир + два препарата класса НИОТ в течение четырех недель. Участники с адекватным уровнем вирусологического контроля перешли ко второму этапу исследования, в ходе которого они получали инъекции пролонгированного каботегравира (каждые 4 недели) и внутривенные инфузии «VRC07-523LS» 40 мг/кг каждые 8 недель. Через 48 недель они возобновили прием стандартной ВААРТ. 60 из 71 первоначально зачисленных в исследование участников закончили второй этап исследования.

Все участники (за исключением 5) удерживали адекватный уровень вирусного подавления на 48 неделе. В целом терапия хорошо переносилась участниками и не вызывала серьезных осложнений.

Комбинация, состоящая из одного нейтрализующего антитела (bnAb) длительного действия и инъекционного каботегравира «...имеет потенциал для поддержания адекватного вирусологического контроля при ВИЧ-1 инфекции, но требует лучшего понимания механизмов появления рецидивов виремии...», — заключили исследователи.