Antirretrovirais de toma única semanal no horizonte
Os novos agentes foram submetidos a estudos de fase 1, que estabelecem a dosagem adequada e verificam os efeitos secundários graves. Podem ser necessários três a cinco anos para completar as fases seguintes dos ensaios clínicos que estabelecem a eficácia, a dosagem e a segurança. Os antirretrovirais apresentados esta semana não estarão disponíveis num futuro próximo, mas oferecem uma indicação da direção do mercado dos medicamentos antirretrovirais - dosagem menos frequente, tanto para o tratamento como para a PrEP.
O MK-8527, um novo inibidor nucleósido da translocação da transcriptase reversa, está a ser desenvolvido pela Merck como um medicamento de toma única semanal para o tratamento do VIH e um medicamento mensal para a PrEP.
Dois estudos de segurança e eficácia de fase 1 envolveram 37 pessoas com VIH que não tinham feito anteriormente terapia antirretroviral (TARV). Foi testada a eficácia virológica de cinco doses diferentes (0,25mg, 0,5mg, 1mg, 3mg ou 10mg) sete dias após a administração de uma dose única.
As reduções da carga viral variaram entre:
- -0,80log na dose de 0,25mg
- -1,39log na dose de 0,5mg
- -1,21log na dose de 1mg
- -1,66log na dose de 3mg
- -1,39log na dose de 10mg.
Dois estudos em pessoas sem VIH testaram a farmacocinética de doses únicas e doses múltiplas. Os acontecimentos adversos relacionados com o medicamento foram ligeiros ou moderados.
Num deles, 34 pessoas receberam doses únicas ascendentes de 0,5 mg a 200 mg. As doses de 5 mg e superiores resultaram em concentrações acima do limiar para a atividade antiviral contra o VIH-1 de tipo selvagem. No outro, quatro grupos de oito pessoas receberam três doses de MK-8527 em intervalos de uma semana ou um placebo, de 5mg a 40mg. Após a terceira dose, a semi-vida do MK-8527 variou de 216 a 291 horas, dependendo da dose, levando os investigadores a concluir que o perfil farmacocinético suporta a dosagem uma vez por semana e, possivelmente, a dosagem em intervalos mais longos.
O segundo antirretroviral, o GS-1720, é um inibidor da integrase tomado uma vez por semana por via oral, que está a ser desenvolvido pela Gilead Sciences.
Num estudo de fase 1a, foram avaliadas a tolerabilidade e a semi-vida farmacocinética de doses ascendentes até 1350 mg em oito pessoas sem VIH. Após uma dose única de 450 mg, foi necessária uma mediana de 9,4 dias para que a concentração do fármaco caísse para metade, suportando uma dose semanal.
Um estudo de fase 1b testou quatro doses de GS-1720 (30mg, 150mg, 450mg, 900mg) para a segurança e atividade antiviral em pessoas com VIH. Cada dose foi testada em sete participantes.
As reduções da carga viral no 11º dia variaram de:
- -1,74log na dose de 30mg
- -2,18log na dose de 150mg
- -2,44log na dose de 450mg
- -2,37log na dose de 900mg.
Todos os participantes que receberam doses de 450 mg ou 900 mg registaram reduções da carga viral de, pelo menos, -1,5 log. Não foram registados acontecimentos adversos graves relacionados com o medicamento (grau 3 ou superior).
Mais tarde, na CROI 2024, serão apresentados os resultados de uma combinação de terapia dupla semanal que está um pouco mais avançada no processo de ensaios clínicos. Neste pequeno estudo de fase II, o islatravir e o lenacapavir são tomados como um comprimido de sete em sete dias.
Os diagnósticos de VIH diminuem nos EUA com elevada cobertura de PrEP
A utilização da PrEP (medicação regular para prevenir o VIH) tem aumentado de forma constante nos EUA desde que foi aprovada pela primeira vez em 2012. Estima-se que 363 957 pessoas a tenham utilizado em 2022. A nível populacional, o maior impacto é observado quando aqueles que mais precisam de PrEP, como homens gays e bissexuais que fazem sexo sem preservativo, têm acesso e usam-na de forma consistente.
Sullivan e os colegas analisaram os dados de prescrição e levantamento na farmácia da PrEP nos EUA de 2012 a 2021. Consideraram a proporção de utilizadores de PrEP por cada 100 pessoas que cumprem as indicações do Centro de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC) para utilizar a PrEP - fornecendo uma estimativa da cobertura da PrEP com base na necessidade.
Para cada estado, consideraram as alterações percentuais anuais nas taxas de diagnóstico do VIH e compararam-nas com os dados de cobertura da PrEP.
Enquanto algumas áreas, como Washington DC, registaram grandes quedas percentuais na variação anual estimada dos diagnósticos de VIH entre 2012 e 2021 (uma diminuição de 12%), outras registaram aumentos, como a Virgínia Ocidental (um aumento de 11%).
A cobertura média da PrEP variou entre um mínimo de 4% na Virgínia Ocidental e um máximo de 22% em Nova Iorque. Nos estados com níveis mais elevados de cobertura de PrEP em relação às indicações de PrEP, registaram-se diminuições nas taxas de diagnóstico do VIH. Nos estados com os níveis mais baixos, registaram-se possíveis pequenos aumentos.
Embora este tipo de análise não possa provar a causalidade, Sullivan afirmou que fornece fortes indícios do que é conhecido como uma "relação dose-resposta": à medida que a cobertura da PrEP aumenta entre aqueles que mais precisam dela, as taxas de diagnóstico do VIH diminuem consistentemente. É importante notar que esta relação foi observada independentemente das taxas de supressão viral.
Nos estados com elevada cobertura, o acesso à PrEP através de programas de assistência a medicamentos e da expansão do Medicaid a nível estatal continua a ser um fator crucial.
A distribuição do dolutegravir pode afetar a sua capacidade de suprimir o reservatório do VIH
Os investigadores analisaram amostras de tecido recolhidas no âmbito de um estudo através do qual pessoas com VIH que se aproximavam do fim da vida concordaram em doar amostras após a morte.
A análise da distribuição do fármaco foca-se na forma como um fármaco atinge os locais-alvo no organismo. No caso do VIH, a distribuição do medicamento é boa quando esta atinge concentrações ótimas nos tecidos imunitários e nos reservatórios de VIH.
Todos os seis dadores estavam a fazer TARV à base de dolutegravir. Nas seis horas seguintes à morte, foram recolhidas e analisadas 22 amostras de tecido de diferentes locais do corpo de cada pessoa.
O sistema nervoso central (o cérebro e a espinal medula) está separado do resto do corpo pela barreira hematoencefálica, o que dificulta o acesso de muitos medicamentos. Neste estudo, as concentrações de fármacos no cérebro e na espinal medula eram mais baixas do que noutros locais do corpo, mas as concentrações nas diferentes partes do cérebro estavam distribuídas uniformemente. Os intestinos e o baço - onde reside uma grande parte do sistema imunitário - apresentavam concentrações elevadas de fármacos.
Embora o dolutegravir seja muito eficaz na supressão do VIH, a variabilidade de uma pessoa para outra nas suas concentrações pode afetar a forma como atinge e suprime o vírus no seu reservatório no sistema nervoso central. Este foi um pequeno estudo, mas a análise parece mostrar que as concentrações do medicamento nos tecidos variam consideravelmente entre os indivíduos.
Se um anticorpo não funciona, que tal três?
Os BnAbs têm estado no centro da investigação sobre o tratamento e a prevenção do VIH há cerca de 15 anos. Estas moléculas proteicas podem matar os vírus - neutralizando-os - mas o VIH é demasiado rápido para elas, sofrendo mutações e desenvolvendo resistência. O objetivo da investigação sobre os bnAb tem sido encontrar uma forma de os introduzir mais cedo, enquanto ainda funcionam contra o VIH.
Os bnAbs isolados também podem ser vulneráveis à resistência, pelo que se pensou que uma combinação tripla poderia funcionar.
No estudo mais recente, o Dr. Boris Juelg e colegas do Instituto Ragon, em Massachusetts, trabalharam com 12 pessoas com VIH, que interromperam a TAR e, em vez disso, receberam uma combinação tripla de bnAb por via intravenosa de quatro em quatro semanas até à 20ª semana. Os participantes foram então monitorizados durante, pelo menos, mais 20 semanas e, se a sua carga viral recuperasse para mais de 1000, reiniciavam a TAR.
Em resposta a estes dados e aos resultados por vezes dececionantes de outros estudos com bnAb, alguns participantes da conferência foram críticos. A Dra. Laura Waters, do Reino Unido, questionou a ética de não testar previamente a resistência pré-existente dos participantes. O ativista ugandês Moses Supercharger questionou a viabilidade de tratamentos que exigiriam refrigeração e ensaios de eficácia dispendiosos que não estão disponíveis em muitas partes de África. O Dr. Ricky Hsu, da AIDS Healthcare Foundation, em Nova Iorque, também questionou os recursos que estão a ser aplicados nos bnAbs, dada a necessidade de ensaios dispendiosos.
Os anticorpos neutralizantes de largo espetro podem ser parceiros dos antirretrovirais de ação prolongada
O Professor Joseph Eron da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill apresentou os resultados de um estudo de fase 1b de lenacapavir mais teropavimab e zinlirvimab, dois anticorpos que estão a ser desenvolvidos pela Gilead Sciences.
O lenacapavir é um inibidor da capsíde do VIH aprovado para pessoas com experiência de tratamento com o vírus multirresistente. É administrado por injeção de seis em seis meses. Ambos os bnAbs foram modificados para prolongar a sua semi-vida e permitir uma dosagem menos frequente.
No início do estudo, depois de interromperem a TARV existente, os 20 participantes receberam uma dose oral de lenacapavir, duas injeções subcutâneas de lenacapavir e uma perfusão intravenosa de teropavimab (30mg/kg). Além disso, foram aleatoriamente designados para receber infusões de 10mg/kg ou 30mg/kg de zinlirvimab.
Os resultados iniciais foram apresentados na CROI 2023. Lenacapavir, teropavimab e zinlirvimab permaneceram bem acima dos níveis terapêuticos, e 90% dos participantes em ambos os grupos de dose mantiveram a supressão viral durante seis meses. O tratamento foi seguro e geralmente bem tolerado.
Os participantes só podiam participar nesse estudo se os testes de resistência mostrassem que o seu vírus era sensível tanto ao teropavimab como ao zinlirvimab, e mais de metade dos potenciais participantes não o eram. Um novo estudo incluiu 11 pessoas com sensibilidade ao teropavimab ou ao zinlirvimab - mas não a ambos.
Verificou-se que uma pessoa sofria de hepatite B e foi excluída da análise. Dez pessoas foram distribuídas aleatoriamente pelos mesmos dois regimes. Às 26 semanas, reiniciaram o TARV de base. Nessa altura, oito dos dez mantiveram a supressão viral. Mas a resposta diferiu nos dois grupos de dose de zinlirvimab. Apenas duas das quatro pessoas que receberam a dose mais baixa ainda tinham uma carga viral indetetável, em comparação com todas as seis pessoas que receberam a dose mais alta. O tratamento foi bem tolerado.
Um participante do grupo de dose mais baixa que era sensível ao teropavimab foi diagnosticado com COVID na altura da subida viral e recuperou a supressão após retomar a TAR oral. O outro era sensível ao zinlirvimab e continuou a ter uma carga viral detetável de baixo nível após retomar o tratamento oral. Não foi detetada qualquer resistência emergente do tratamento.
Todos os participantes no grupo de dose mais elevada de zinlirvimab mantiveram a supressão viral durante seis meses, sugerindo que "critérios de sensibilidade bnAb mais inclusivos podem ser apropriados para estudos de tratamento com [lenacapavir+teropavimab+zinlirvimab] quando são mantidas concentrações mais elevadas de bnAb", concluíram os investigadores.
Esta combinação está agora a ser submetida a um ensaio de fase II.
No segundo estudo (fase II), o Professor Babafemi Taiwo da Northwestern University em Chicago e colegas avaliaram a segurança e a eficácia do cabotegravir de ação prolongada mais um bnAb denominado VRC07-523LS. Foi também modificado para aumentar a sua durabilidade.
Na primeira fase, os participantes tomaram cabotegravir oral mais dois INTR durante quatro semanas. Os que mantiveram a supressão viral passaram à segunda etapa e receberam injeções de cabotegravir de ação prolongada de quatro em quatro semanas e infusões de 40mg/kg de VRC07-523LS de oito em oito semanas. Após 48 semanas, retomaram um regime oral padrão. Um total de 71 pessoas iniciaram e 60 terminaram a segunda fase.
Todos os participantes, exceto cinco, mantiveram a supressão viral às 48 semanas. O tratamento foi geralmente seguro e bem tolerado.
A combinação de um único bnAb de ação prolongada mais cabotegravir injetável "tem potencial para a manutenção da supressão do VIH-1, mas exigirá uma melhor compreensão dos mecanismos subjacentes aos avanços", concluíram os investigadores.