Южная Африка: выход из-под наблюдения и прерывание терапии может стоить жизни
Наблюдение, проведенное в Южной Африке, выявило, что люди, прекратившие посещать ВИЧ-специализированные центры на протяжении более 6 месяцев, были в 2-3 раза более склонны к смертельному исходу (в пределах периода наблюдения), чем лица, беспрерывно посещающие ВИЧ-специализированные клиники. Результаты наблюдения были представлены на XII-ой Конференции Международного СПИД Сообщества «Наука и ВИЧ» (IAS 2023), проходящей на этой неделе в Брисбене, Австралия.
Доктор Харун Мулла из Кейптаунского университета и коллеги обобщили данные нескольких обширных когорт пациентов Южной Африки, в которых учитывались случаи прерывания антиретровирусной терапии (АРВТ) с последующим возобновлением ее приема. Сбор данных начинался с 2004 по 2019 годы. В анализ включались не все пациенты, вышедшие из-под наблюдения специалистов и прервавшие терапию, а только те, кто в последствие ее возобновил.
Под «перерывом в наблюдении» было принято понимать любое прекращение посещения клиник на протяжении более 180 дней (почти шесть месяцев) с момента последней выдачи АРВТ и до возвращения в клинику. Когорта участников наблюдения была разделена на две группы: лица, которые перестали посещать клинику в течение первых шести месяцев после постановки диагноза, и лица, прекратившие посещать центры в более поздние сроки.
В общей сложности в анализ было включено 63 421 взрослых ВИЧ-инфицированных лиц, что в общем приравнивалось к 188 358 человеко-лет наблюдения. Средний возраст наблюдавшихся составил 33 года, и более двух третей (68%) были представителями женского пола. Большинство наблюдавшихся (64%) никогда не прерывали терапию. Среди 22 593 человек, прервавших терапию, 39% впервые прервали лечение в течение первых шести месяцев от постановки диагноза. Средняя продолжительность перерывов в наблюдении специалистов составила 22,8 месяцев (почти два года), при этом 25% пациентов вернулись в центры в течение года, в то время как другие 25% не посещали специалистов на протяжении более трех лет.
Всего за период наблюдения в когорте пациентов было зарегистрировано 3585 случаев смерти. Среди лиц, прервавших и затем возобновивших АРВ-терапию, отмечался повышенный уровень смертности по сравнению с лицами, не прерывавшими терапию. У лиц, впервые прервавших лечение в течение шести месяцев с момента постановки диагноза, риск смерти был в 3,08 раза выше в течение периода исследования, а у тех, кто впервые прервал терапию позднее шести месяцев от постановки диагноза, риск смерти был в 2,47 раза выше.
Показатель смертности составил 0,78 % среди лиц, не прерывавших лечение (один случай смертельного исхода на 128 человек в год), но повышался до 1,6 % среди лиц, впервые прервавшие лечение более чем через шесть месяцев после ее начала (один случай смерти на 62,6 человек в год), и 1,9% (один случай смерти на 52,6 человек в год) среди лиц, прервавших терапию в течение первых шести месяцев от ее начала.
Д-р Мулла прокомментировал: «Существенное повышение уровня смертности среди лиц, прерывающих и возобновляющих терапию, подчеркивает необходимость в приоритезации и усилении мер, поддерживающих беспрерывное наблюдение пациентов, особенно в течение первых шести месяцев от начала АРВТ».
Дополнительные варианты ВААРТ второй линии для детей
Результаты исследования «Дети с ВИЧ в Африке – фармакокинетика и доступность простой схемы АРВТ второго выбора (CHAPAS-4)» были представлены доктором Виктором Музииме из Университета Макере на Конференции IAS 2023.
В настоящее время варианты схем ВААРТ второй линии весьма ограничены для ВИЧ-инфицированных детей. Бустированный «лопинавир/ритонавир» принимается дважды в день, в то же время существует мало данных об использовании тенофовир алафенамида (ТАФ) у детей.
Исследование «CHAPAS-4» проводилось в шести экспериментальных центрах Уганды, Замбии и Зимбабве. В исследовании приняло участие 919 детей (497 мальчиков и 422 девочек) в возрасте от 3 до 15 лет (медиана возраста составила 10 лет). Уровень дефицита массы тела детей во всех группах был умеренными.
Среднее число CD4 составило 669, при среднем уровне вирусной нагрузки 17 573 копий/мл. Большинство детей принимали препараты первого выбора на основе ННИОТ около шести лет.
Дети были рандомизированы в две группы, отличающиеся по используемому в них НИОТ-препарату:
- ТАФ/эмтрицитабин, принимаемый один раз в день
- или стандартная схема терапии (ламивудин в сочетании с одним из препаратов - абакавир или зидовудин, которые дети не принимали в качестве первой линии).
Почти все дети (910) также были рандомизированы для приема одного из четырех препаратов:
- Долутегравир
- дарунавир/ритонавир
- атазанавир/ритонавир
- лопинавир/ритонавир, который являлся стандартным вариантом терапии.
За «подавленный» уровень вирусной нагрузки было принято считать показатель ниже 400, который сохранялся у большинства (80% или выше) участников во всех группах исследования. Исследование выявило пять ключевых моментов:
- Уровень вирусного подавления был лучше среди детей, принимавших TAФ/эмтрицитабин по сравнению со стандартным вариантом лечения на основе абакавир/ламивудин или зидовудин/ламивудин (89% против 83%, соответственно).
- Долутегравир оказался лучшим вариантом дополнительного препарата по сравнению с лопинавир/ритонавир или атазанавир/ритонавир (92 % против 83 %).
- Уровень вирусного подавления был схожим в группах принимавших атазанавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир (84% против 81%).
- Также прослеживалась тенденция к достижению лучших результатов вирусного подавления при использовании дарунавир/ритонавир (от 83% до 88%), чем атазанавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир.
- При приеме как долутегравира, так и ТАФ не наблюдалось проблем, связанных с увеличением веса, однако у детей, принимавших лопинавир/ритонавир, прослеживались трудности в прибавке веса и отмечались худшие показатели липидного обмена.
Исследование «CHAPAS - 4» подтверждает рекомендации Всемирной организации здравоохранения об использовании долутегравира в качестве препарата второго выбора у детей.
Полученные результаты подчеркивают необходимость в разработке детской формы комбинации «TAФ/эмтрицитабин / долутегравир» с фиксированной дозой активных компонентов. В качестве альтернативного дополнительного препарата могут использоваться «дарунавир/ритонавир» или «атазанавир/ритонавир».
Очень высокий уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди потребителей инъекционных наркотиков в Южной Африке
Несмотря на огромные масштабы ВИЧ-эпидемии в Южной Африке по сравнению с мировым уровнем, показатель заболеваемости среди потребителей инъекционных наркотиков в Южной Африке никогда не оценивался. Последние данные показывают, что заболеваемость ВИЧ-инфекцией в странах с высоким уровнем дохода составляет 0,9% по сравнению с 3,2% в странах с низким и средним уровнем дохода.
В Южной Африке на долю ВИЧ-инфицированных потребителей инъекционных наркотиков приходится 18% (уровень пораженности или распространенности инфекции). Программы снижения вреда в виде услуг обмена игл и шприцев стали доступны в Южной Африке с 2015 года. Опиоидная заместительная терапия стала доступной с 2017 года, хотя считается, что менее 5% нуждающихся в заместительной терапии в настоящее время получают доступ к этой услуге.
В анализе использовались данные программ снижения вреда в четырех южноафриканских провинциях (Гаутенг, Квазулу-Натал, Восточная и Западная Капская провинция), собранные в период с 2019 по 2022 год с целью численной оценки новых случаев ВИЧ-инфекции среди потребителей инъекционных наркотиков.
Большинство из 31 873 человек, составляющих эту когорту, были исключены из анализа, так как они уже были ВИЧ-инфицированными, не проходили тестирование на ВИЧ или прошли тестирование только однократно. Уровень заболеваемости ВИЧ-инфекцией рассчитывался на основе выборки, состоящей из 2457 человек, которые изначально были ВИЧ-негативными. Большинство представителей этой выборки составляли выходцы из Гаутенга (57%), мужчины (90%), чернокожие представители (72%), средний возраст представителей выборки составил 30 лет (77% были в возрасте 35 лет или моложе), бездомные лица и лица с нестабильными жилищными условиями (63%) и потребители героина (97%).
Скудной число представителей этой выборки получало опиоидную заместительную терапию, уровень охвата нуждающихся в заместительной терапии варьировала от 0% в Восточной Капской провинции до 0,5% в Йоханнесбурге и 6,4% в Западной Капской провинции.
В общей сложности 300 человек стали ВИЧ-инфицированными в течение 2190 человеко-лет, что приравнивается к 13,7% заболеваемости. Риск ВИЧ-инфицирования варьировал в зависимости от провинции: наивысший уровень заболеваемости наблюдался в Гаутенге (19%), за которым следовал Квазулу-Натал (17%). Показатель заболеваемости был ниже в Восточной Капской провинции (6,3%) и Западной Капской провинции (3,4%). Уровень заболеваемости был выше в более молодой возрастной группе по сравнению с возрастной группой старше 35 лет.
Среди лиц, получавших опиоидную заместительную терапию и большее число пакетов с одноразовым инструментарием, риск ВИЧ-инфицирования был ниже. Лица, получавшие опиоидную заместительную терапию, были на 62% менее предрасположены к заражению ВИЧ-инфекцией по сравнению с теми, кто никогда не получал заместительную терапию.
Д-р Артени указал на то, что программы обмена игл и шприцев и опиоидная заместительная терапия могут способствовать снижению уровня заболеваемости ВИЧ-инфекцией. Это исследование подчеркивает экстренную необходимость в увеличении финансирования этих программ.
Доравирин/ислатравир столь же эффективен, как Биктарви для лиц, впервые начинающих терапию
Ислатравир относится к препаратам нового класса нуклеозидных ингибиторов транслокации обратной транскриптазы (НИТОТ). Он сохраняется в клетках гораздо дольше других антиретровирусных препаратов, и в рамках проведения ранних исследований оценивалась возможность использования высоких доз этого препарата один раз в неделю. Разработка препарата была приостановлена в 2021 году после выявления снижения числа лейкоцитов у лиц на фоне приема высоких доз этого препарата. Проявление неблагоприятной реакции зависело от принимаемой дозы препарата, что позволило возобновить исследования с использованием более низких доз ислатравира.
В ходе IIb фазы исследования, в которой сравнивалась эффективность различных суточных доз ислатравира: 0,25 мг, 0,75 мг и 2,25 мг - было установлено, что дозы 0,75 мг и 0,25 мг в сочетании с доравирином приводили к эквивалентному уровню подавления вирусной нагрузки. Первоначально для дальнейших более масштабных исследований III фазы было решено использовать дозу 0,75 мг, хотя затем «Merck» - компания, разрабатывающая ислатравир - решила акцентировать внимание на дозе 0,25 мг.
На этой неделе, профессор Рокстроф предоставил результаты III фазы исследования с использованием 0,75 мг ислатравира в комбинации с доравирином. Исследование было практически полностью укомплектовано, когда развитие ислатравира было приостановлено.
В исследование принимались ВИЧ-инфицированные представители взрослого населения, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, и у которых вирусная нагрузка превышала 500. Из исследования были исключены лица с гепатитом B или с любыми из основных мутаций, приводящих к лекарственной резистентности вируса. В исследовании приняли участие 597 человек из 13 стран (32 % в Европе, 22 % в Северной Америке, 23 % в Латинской Америке и 18 % в Южной Африке).
Большинство участников были представителями мужского пола (примерно 75% в каждой подгруппе исследования) и чуть более половины участников (57%) были представителями белой расы. У 20% участников уровень CD4 был ниже 200, у 18% в группе «доравирин/ислатравир» и у 20% в группе биктегравир исходная вирусная нагрузка превышала 100 000 копий/мл.
Участники были рандомизированы на группу получавших «доравирин 100мг + ислатравир 0,75 мг» один раз в день и группу получавших «битегравир / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид» (Биктарви) один раз в день.
На 48 неделе от начала терапии не наблюдалось существенной разницы в уровне подавления вируса; 88% участников в каждой из групп достигли неопределяемого уровня вирусной нагрузки (ниже 50). Не наблюдалось существенной разницы в уровне токсичности препаратов 3 и 4 степени (10% против 11%), и только два участника вышли из исследования по причине побочных реакций (оба участника из группы биктегравира).
В настоящее время проводится III фаза исследования, сравнивающая эффективность комбинации «доравирин +ислатравир 0,25 мг» и «Биктарви».
Анализ базы данных Фонда «Варианты Клинической Помощи»
Примите участие в анализе данных научных исследований, представленных на Конференции IAS 2023, который будет проводиться Фондом «Варианты Клинической Помощи» после конференции в форме экспертных экспресс-вебинаров по ключевым стратегиям ВИЧ-профилактики, исследованиям методов лечения и новым экспериментальным схемам терапии. Смотрите вебинары «по требованию», загружайте слайды и оставайтесь в курсе мировых перспектив вместе с комментариями «Клинического Мышления».