Противогонорейная вакцина сократила частоту повторного заболевания гонореей среди мужчин гомосексуальной и бисексуальной ориентации, согласно французскому исследованию «DOXYVAC».

Результаты были представлены на XXX-ой Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ 2023), которая проходит на этой неделе в Сиэтле, США.

В ходе исследования также изучалась эффективность приема доксициклина в качестве постконтактной профилактики (DoxyPEP) бактериальных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Постконтактная профилактика сократила уровень заболеваемости хламидиозом и сифилисом на 88% и 87% соответственно. Доксициклин также «неожиданно» сократил заболеваемость гонореей на 51%, независимо от вакцины.

В исследовании использовалась вакцина против менингита B «4CMenB» (Bexsero), которая, как известно, проявляла умеренную эффективность в отношении гонореи. Участники были рандомизированы на группы получающих либо вакцину, либо доксициклин, оба препарата, и группу участников, которым профилактика вообще не проводилась. Все участники также принимали доконтактную профилактику против ВИЧ (регулярный прием антиретровирусного препарата для предупреждения заражения ВИЧ-инфекции).

Из 502 человек, данные которых были доступны для анализа, 332 получали доксициклин, 170 – нет; 257 получали вакцину, 245 – нет. Все участники были представителями мужчин гомосексуальной или бисексуальной ориентации. Средний возраст участников составил 39 лет, 80% относились к представителям белой расы, 85% участников были коренными жителями Франции.

Выявлялся очень высокий исходный уровень ИППП, определяемый как любой вид ИППП, выявленных в течение последнего года: 68% участников перенесли гонорею, 50% хламидиоз и 20% сифилис. Среднее число половых партнеров за последние три месяца составило 10 человек, при этом в среднем участники практиковали незащищенный секс пять раз в течение последнего месяца. 11% участников прибегали к «хим-сексу» при последнем половом контакте.

Исследование было остановлено преждевременно, когда анализ уже полученных данных показал убедительные результаты.

В анализе «doxyPEP» (постконтактная профилактика доксициклином), по истечении года было выявлено 36 случаев сифилиса и/или хламидиоза среди участников, не получающих профилактический препарат, и 13 случаев среди лиц, принимавших доксициклин. Однако, так как число участников, принимающих профилактический доксициклин, в два раза превышало число участников, не получавших препарат, а также по причине того, что некоторые из участников заражались множеством инфекций, эти цифры не отражают истинную разницу.

Постконтактный прием доксициклина снижал риск заражения сифилисом на 79% и на 89% хламидиозом. Постконтактная профилактика доксициклином проявляла более скромную (51%) эффективность против гонореи.

В ходе исследования были получены данные о появлении у гонококка лекарственной устойчивости, хотя выявленный низкий уровень резистентности не отражался на эффективности доксициклина, и не было выявлено высокого уровня резистентности.

В отношении вакцины, было выявлено 49 первичных случаев инфекции, 32 - среди лиц, не получающих вакцину, и 17 - среди лиц, прошедших вакцинацию. Это приравнивалось к 19,7% годовой заболеваемости среди невакцинированных лиц, и 9,8% среди вакцинированных, что точно совпадает с 51% эффективностью профилактики доксициклином.

«Впервые вакцина демонстрирует определенный уровень эффективности против бактериальной инфекции, передаваемой половым путем», – сказал главный исследователь, профессор Жан-Мишель Молина (Парижский университет), в своем интервью с aidsmap. Однако, маловероятно, что рекомендации будут поддерживать вакцинационную профилактику на основании результатов единственного исследования, особенно, учитывая высокую стоимость используемой в исследовании вакцины. Профессор Молина сказал: «Нам нужно выяснить длительность поствакционной защиты и существование необходимости в использовании бустера, и если такая необходимость есть, то - когда».

Доксициклиновая постконтактная профилактика (doxyPEP), которая оказалась высокоэффективным методом профилактики инфекций, передающихся половым путем (ИППП), среди мужчин гомосексуальной и бисексуальной ориентации и транссексуалов, была неэффективной среди молодых цис-женщин в Африке, по данным исследования, представленного на этой неделе на КРОИ 2023.

DoxyPEP заключается в приеме 200 мг доксициклина в течение 72 часов после незащищенного секса. В дополнение к исследованию DOXYVAC (см. выше), исследование, о результатах которого сообщалось прошлым летом, и проводимое в США с участием мужчин, практикующих секс с мужчинами, а также с участием трансгендерных женщин, показало, что доксициклин сокращал число новых случаев бактериальных ИППП – хламидиоза, гонореи и сифилиса  - более чем на 60% за годовой квартал.

Однако до тех пор, пока профилактика доксициклином не была апробирована цис-женщинами. В ходе исследования dPEP Кения проводилась оценка эффективности препарата среди молодых женщина в Кисуму - зоне с высоким уровнем заболеваемости ИППП и высокой распространенностью лекарственно-устойчивого гонококка.

В исследование, проводимое с 2020 по 2022 год, было зачислено 449 цис-женщин в возрасте от 18 до 30 лет, которые принимали доконтактную ВИЧ-профилактику и не были беременными. Участницы были рандомизированы на группу женщин, принимающих доксициклин после секса, и женщин, получающих стандартную помощь (ежеквартальное тестирование и лечение выявленных ИППП). Каждую неделю женщины получали текстовые сообщения, в которых участниц опрашивали о частоте половых контактов и частоте приема доксициклина, женщины проходили тестирование на ИППП ежеквартально.

Около 60% женщин использовали гормональную контрацепцию и 37% заявляли о коммерческом сексе. На начало исследования у 18% женщин выявлялись ИППП: 14% хламидиоз, 4% гонорея и менее 1% сифилис.

В ходе исследования показатели заболеваемости ИППП оставались высокими. Годовая заболеваемость составила 27%, что было сопоставимо с уровнем заболеваемости ИППП среди мужчин, практикующих секс с мужчинами, в странах с высоким уровнем дохода. Однако, доксициклин не способствовал значительному снижению риска ИППП. В группе доксициклина было выявлено 50 новых случаев ИППП по сравнению с 59 случаями ИППП в группе стандартной помощи - разница не достигла уровня статистической значимости.

«Выдающийся контраст» результатов исследования прошлого лета и данного исследования возможно объяснить анатомическими различиями, различным уровнем лекарственной устойчивости к антибиотикам в районах,  в которых проводились исследования, и субоптимальным уровнем соблюдения режима приема профилактического препарата  - по словам докладчика д-ра Женелл Стюарт из Исследовательского института здравоохранения Хеннепина в Миннеаполис, В то время как повсеместно не было выявлено ни одного случая устойчивости хламидий к доксициклину, устойчивость возбудителя гонореи к доксициклину встречалась в этом исследовании часто.

Д-р Стюарт отметил, что концентрация доксициклина может отличаться в слизистой эндоцервикса, уретры, прямой кишки и глотки. Однако, другое исследование, представленное на этой же сессии, предполагает, что это не является адекватным объяснением.

Доктор Ричард Хааланд из Центра профилактики и контроля заболеваний США (CDC) провел фармакокинетический анализ, измерив концентрацию доксициклина у мужчин и женщин в эпителии органов, подвергавшихся контакту. Участникам исследования проводился забор крови и мазков слизистых оболочек на протяжении 7 дней после орального приема 200 мг доксициклина.

Концентрация доксициклина достигала своего пика несколько раньше во влагалищном секрете по сравнению с ректальным, хотя не было выявлено никакой разницы в концентрации препарата в крови у мужчин и женщин. Концентрация доксициклина в ректальной, влагалищной и цервикальной слизи оставалась значительно выше минимального уровня, необходимого для подавления возбудителей хламидиоза и сифилиса, в течение трех-четырех дней, но всего в течение двух дней в отношении возбудителя гонореи.

Использование доксициклина в качестве постконтактной профилактики бактериальных инфекций, передающихся половым путем (ИППП) - гонореи, хламидиоза и сифилиса -  вызвало опасения, что такая тактика может привести к широко распространённой лекарственной устойчивости, особенно в отношении возбудителя гонореи.

Однако, анализ случаев лекарственной устойчивости гонореи, наблюдаемой среди участников исследования doxyPEP в США, результаты которого были опубликованы в прошлом году, показывает, что в то время как устойчивость возбудителя гонорее к доксициклину и другим препаратам этого класса не является редкостью, отмечалось скромное повышение доли случаев гонореи с выраженной резистентностью, и небольшая разница уровня резистентности среди лиц, принимающих доксициклин профилактику, и тех, кто ее не получал.

В этом исследовании, доксициклин способствовал сокращению уровня заболеваемости ИППП среди мужчин гомосексуальной и бисексуальной ориентации и трансгендерных представителей в течение любого трехмесячного периода. Эффективность против хламидии составляла 88%, против сифилиса - 87% среди ВИЧ-негативных лиц, и 77% и 74% соответственно среди ВИЧ-инфицированных лиц.

Эффективность доксициклиновой профилактики против гонореи составила всего 55% у ВИЧ-негативных лиц и 57% у ВИЧ-инфицированных лиц. Предполагается, что это может быть связано с уже циркулирующими в популяции лекарственно-устойчивых штаммов, либо с появлением резистентности на фоне применения постконтактной профилактики.

Профессор Анни Люткемейер из команды DoxyPEP заявила на КРОИ 2023, что также существуют опасения, что использование антибиотиков в качестве постконтактной профилактики (ПКП)  может вызвать резистентность и других бактерий. Ее команда провела тестирование на присутствие признаков резистентности среди таких бактерий, как: Neisseria gonorrhoae, Staphylococcus aureus и его полирезистентного варианта MRSA, и непатогенного вида бактерий рода Neisseria, которые входят в состав естественной микрофлоры глотки.

Удалось провести успешное выделение бактериальной культуры лишь из небольшого числа образцов, что ограничивает статистическую значимость результатов анализа. Устойчивость возбудителя гонореи к доксициклину была выявлена в 4 исходных образцах. В течение наблюдательного периода было выделено 2 образца доксициклин-устойчивого гонококка среди лиц, не принимавших доксициклин-профилактику и шесть образцов устойчивого гонококка среди лиц, принимавших доксициклин-профилактику.  Хотя полученная разница не была статистически значимой, это может указывать на рост уровня устойчивости на фоне приема доксициклин-профилактики.

В отношении Staphylococcus aureus доля лиц, у которых бактерия присутствует в микрофлоре носа и глотки, снизилась с исходного 44% уровня, до 30% среди лиц, принимающих доксициклин-профилактику. Однако, отмечалось значительное увеличение доли устойчивых образцов S. aureus среди лиц, принимавших постконтактную профилактику (с 5% до 13%).

«В подгруппе участников, принимавших доксициклин-профилактику, с данными антибактериальной резистентности, мы не обнаружили заметного повышения резистентности к доксициклину», – заключил Профессор Люткемейер. Однако, при проведении доксициклиновой профилактики существует необходимость в долгосрочном мониторинге и среди более широкой популяции населения с целью оценки степени распространенности и выраженности лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя гонореи.

Житель Дюссельдорфа, прошедший трансплантацию стволовых клеток почти 10 лет назад от донора с клеточным генотипом, устойчивым к ВИЧ, и прекративший прием ВААРТ более четырех лет назад, остается ВИЧ-негативным и рассматривается в качестве пациента, вылеченного от ВИЧ-инфекции.

На сегодня, Марку 53 года. В 2011 году ему был поставлен диагноз острого миелобластного лейкоза - жизнеугрожающего рака крови - спустя всего несколько месяцев после начала антиретровирусной терапии по поводу ВИЧ-инфекции. После химиотерапии, в феврале 2013 года он прошел трансплантацию стволовых клеток от неродственного донора с двумя вариантами редкой клеточной генетической мутации CCR5-дельта-32, приводящей к отсутствию у клеток рецепторов, которые используются ВИЧ для проникновения в CD4-клетки. В результате, донорские клетки дают реципиенту новую, устойчивую к ВИЧ иммунную систему.

Спустя более пятилетнего периода с неопределяемой вирусной нагрузкой, пациент и группа наблюдающих за ним медицинских специалистов в ноябре 2018 года решили попробовать прервать антиретровирусную терапию под тщательным наблюдением. С тех пор, врачи проводили тестирование крови пациента с использованием сверхчувствительных анализов, а также тестирование периферических иммунных клеток из ткани кишечника и лимфатических узлов, но не нашли никаких доказательств репликационно - компетентного ВИЧ.

«Дюссельдорфский пациент» является одним из пяти человек, которые выздоровели от ВИЧ-инфекции в результате трансплантации стволовых клеток от доноров с мутацией устойчивости клеток к ВИЧ. Исследователи все еще пытаются понять, почему именно эти случаи трансплантации стволовых клеток были успешными в излечении от ВИЧ-инфекции, в то время как другие попытки потерпели неудачу. Плакат КРОИ, который будет доступен позже сегодня, продемонстрирует случай реактивации ВИЧ после трансплантации стволовых клеток от донора с двойной мутацией CCR5-дельта32.

Даже если исследователям удастся ответить на все вопросы, трансплантация стволовых клеток остается слишком рискованной процедурой для лиц, которые не нуждаются в лечении жизнеугрожающих злокачественных заболеваний крови, в добавок эта процедура является дорогостоящим видом терапии для использования среди миллионов ВИЧ-инфицированных пациентов во всем мире. Однако эти случаи предоставляют исследователям идеи, которые могут помочь разработать более широкоприменимые стратегии по достижению долгосрочной клинико-лабораторной ремиссии без необходимости в приеме антиретровирусной терапии.

Незамедлительное проведение тестирования крови новорожденных на вирусную нагрузку с быстрым началом антиретровирусной терапии сокращает смертность среди новорожденных с ВИЧ на 67% на протяжении первых 6 месяцев жизни  - по данным обширного рандомизированного исследования, представленного на КРОИ 2023.

Исследование «LIFE» было разработано с целью изучения возможности сокращения смертности и улучшения показателей вирусологического контроля при проведении незамедлительного тестирования крови новорожденного на вирусную нагрузку по сравнению со стандартной практикой проведения ВИЧ-тестирования приблизительно на 6 неделе жизни ребенка.

В исследовании было зачислено 6605 новорожденных из 28 медицинских центров Мозамбик и Танзании. В ходе исследования у 124 новорожденных была выявлена ВИЧ-инфекция (1,9% участников). Более половины из них (51%) были диагностированы при рождении, 32% на 6 неделе жизни и 16% - в возрасте 12 недель.

Уровень смертности был выше в контрольной группе новорожденных (проходивших тестирование на 6-неделе жизни). 14% детей в контрольной группе умирали в среднем на 14 неделе жизни по сравнению с 5% детей в группе незамедлительного тестирования, средняя продолжительность жизни которых составляла 23 недели.

Риск смертельного исхода в группе незамедлительного тестирования был на 67% ниже, хотя эта разница является статистически погранично-значимой. По результатам более длительного наблюдательного периода через 12 и 18 месяцев после рождения не было выявило значительной разницы показателя смертности, что по мнению исследователей, может быть связано с плохой переносимостью терапии с использованием лопинавир/ритонавир гранул.

Исследование также показало, что тестирование вирусной нагрузки у рожениц в период родов, приводило к более частому определению новорожденных с «высоким риском» заражения ВИЧ. Вирусная нагрузка рожениц, превышающая 1000 копий/мл является одним из критериев перевода новорожденного в группу «высокого риска». Новорожденные, отнесенные в группу высокого риска, чаще получали усиленный режим постнатальной профилактики, если роженице проводилось неотложное тестирование на вирусную нагрузку.