Терапия второго выбора с использованием долутегравира, тенофовира и ламивудина превосходит по эффективности схемы терапии на основе ингибиторов протеазы с другим нуклеозидным ингибитором .

Доктор Ллойд Муленга и профессор Ник Патон представили результаты двух исследований, проводимых в странах Африки к югу от Сахары на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ 2022)

Согласно настоящим рекомендациям Всемирной организации здравоохранения в качестве терапии второго выбора в странах с ограниченными ресурсами следует использовать комбинации на основе долутегравира. Они также рекомендуют заменять нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Поскольку в качестве терапии первого выбора в большинстве случаев используется тенофовир, данные рекомендации означают необходимость в его замене на зидовудин, который хуже переносится.

В исследовании VISEND приняло участие 1201 участников из Замбии, принимающих несостоятельную схему терапии на основе ННИОТ, также содержащую тенофовир и ламивудин.

Группа А участников исследования, включающая 418 человек с вирусной нагрузкой ниже 1000, переходила либо на «TLD» схему терапии (тенофовир (TDF), ламивудин и долутегравир) либо «TAFED» (тенофовир алафенамид (TAF), эмтрицитабин и долутегравир).

Группа Б, включающая 783 человек с вирусной нагрузкой выше 1000, переходила на прием либо «TLD» схемы, или «TAFED», или «зидовудин/ламивудин + атазанавир/ритонавир» или «зидовудин/ламивудин + лопинавир/ритонавир».

На 48 неделе после изменения терапии, в группа A, 76% участников, принимавших «TAFED» схему и 81% принимавших «TLD» достигли неопределяемого уровня вирусной нагрузки (ниже 50). В группе Б, 82% принимавших «TAFED», 72% - «TLD», 71% - «атазанавир/ритонавир» и 56% - «лопинавир/ритонавир» достигли вирусной нагрузки ниже 50.

Среди участников с исходным уровнем вирусной нагрузки выше 1000 обе схемы «TAFED» и «TLD» продемонстрировали превосходство в достижении адекватного вирусологического контроля по сравнению со схемами, включающими в себя ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром.

В рамках проведения другого исследования - «NADIA» - проводилась сравнительная оценка перехода на долутегравир или дарунавир схемы терапии без проведения анализа на вирусную резистентность у лиц, испытывающих рецидивирующую виремию выше 1000 на схемах на основе эфавиренц. В ходе этого исследования также оценивалось, уступала ли по эффективности схема терапия, снова включающая в себя тенофовир и ламивудин по сравнению с переходом на зидовудин и ламивудин.

По результатам 96 недели наблюдения было показано, что долутегравир не уступал дарунавиру. Также было показано, что несмотря на то, что к 48 неделе «тенофовир/ламивудин» схемы терапии не уступали схемам терапии на основе «зидовудин/ламивудин», к 96 неделе наблюдения «тенофовир/ламивудин» превзошли по эффективности «зидовудин/ламивудин». Рецидивирующая виремия встречалась чаще в «зидовудин» группе, чем в группе «тенофовир», также в группе «зидовудин» чаще встречались случаи высокоустойчивых мутаций вируса к долутегравиру.

Экспериментальная ВИЧ-вакцина, прошедшая широкомасштабное апробирование в странах южной Африки, не смогла предупредить заражение молодых женщин ВИЧ-инфекцией, и стала еще одной вакциной в длинной череде средств с разочаровывающим эффектом.

IIb фаза исследования «Imbokodo» вакцины «HVTN 705, начатое в 2017 году включила в себя более 2600 молодых женщин в возрасте от 18 до 35 лет, проживающих в Малави, Мозамбик, Южной Африке, Замбии и Зимбабве, с высоким риском заражения ВИЧ-инфекцией. Участники исследования были рандомизированы на группу лиц, получающих четыре дозы вакцины «Ad26.Mos4.HIV» в год или плацебо вакцину. Вакцина была создана на основе вектора аденовируса типа 26, вызывающего обычное ОРЗ, для поставки в организм «мозаичную» комбинацию антигенов от множественных ВИЧ штаммов ВИЧ; комбинация антигенов было создана компьютерной программой. При третьем и четвертом посещении центров, участники также получили бустерные дозы вакцины.

Как сообщалось ранее, исследование было остановлено преждевременно в августе 2021 года, так как первичный анализ данных показал, что эффективность вакцины составляла 25,2%. По мнению экспертов для эффективной борьбы с ВИЧ-эпидемией эффективность вакцины должна быть не менее 50%.

Представляя дополнительные данные на КРОИ 2022, доктор Гленда Грей из Южноафриканского Медицинского Научно-исследовательского Комитета отметила, что вакцина не привела к значительному снижению риска заражения ВИЧ ни в одной из исследуемой возрастной группе. Хотя отмечалась тенденция на более высокий уровень эффективности этой вакцины среди женщин более старшего возраста.

Параллельно проводимое исследование «Mosaico» остается в действие. В рамках этого исследования изучается эффективность той же первичной вакцины с другими бустерами среди почти 4000 геев, мужчин бисексуальной ориентации и транссексуалов в Северной и Южной Америке и в Европе.

Ленакапавир - пролонгированный ингибитор ВИЧ-капсида, который потенциально может приниматься каждые шесть месяцев, продолжает показывать хороший уровень вирусной супрессии, как среди лиц, впервые начинающих антиретровирусную терапию, так и среди лиц с множественной резистентностью вируса.

Ленакапавир нарушает структуру капсида ВИЧ - коническую оболочку вируса, которая окружает генетический материал вируса, наряду с нарушением множественных этапов его жизненного цикла. Поскольку этот препарат имеет совершенно иной механизм действия, чем существующие препараты, он остается активным против вирусных штаммов с резистентностью ко всем известным классам антиретровирусных препаратов.

В ходе II фазы исследования «CALIBRATE» проводится изучение эффективности препарата в составе схемы терапии первого выбора. На КРОИ профессор Самир Гупта из Университета Индианы предоставил результаты 54-недельного периода наблюдения: 90% участников из группы 1 (получающие инъекции «ленакапавир» каждые шесть месяцев с ежедневным приемом ТАФ «тенофовир алафенамид») и 85% участников из группы 2 (получающих инъекции «ленакапавир» каждые шесть месяцев с ежедневным приемом «биктегравир») и 85% участников из группы 3 (ежедневный прием таблетированного препарата, состоящего из «ленакапавир/ ТАФ/эмтрицитабин) достигли уровня вирусной нагрузки ниже 50, так же как и 92% участников контрольной группы, ежедневно принимающих «биктегравир/ТАФ/эмтрицитабин».

Наряду с высокими темпами снижения вирусной нагрузки, во всех четырех группах исследования наблюдался схожий уровень повышения числа CD4: 206, 212, 220 и 193 клеток, соответственно. В целом прием ленакапавира хорошо переносился участниками и не вызывала серьезных осложнений.

II/III фаза исследования «CAPELLA» оценивает эффективность ленакапавира среди лиц с анамнезом использования множества различных схем терапии. В исследование зачислено 72 человека с резистентность, по крайней мере, к двум препаратам во всех трех классах антиретровирусных средств (существует всего четыре основных класса АРВ-препаратов). В момент зачисления в исследования они принимали антиретровирусную терапию, но не могли удерживать вирусную нагрузку на адекватном уровне, при этом у двух третей участников число Cd4-лимфоцитов был ниже 200.

Первые 36 участников исследования были рандомизированы на группу лиц, принимающих таблетированный «ленакапавир» в добавок к их последней несостоятельной схеме ВААРТ, и лиц, принимающих плацебо-препарат в течение 14 дней. Затем всем участникам предлагалось перейти на подкожные инъекции «ленакапавир» каждые шесть месяцев наряду с оптимизированной схемой ВААРТ, подобранной по результатам анализа резистентности вируса. Другие 36 человек в нерандомизированной группе открытого исследования изначально получали ленакапавир в дополнение к оптимизированной схеме ВААРТ, начиная с вводного 14-дневного курса таблетированного ленакапавира с последующим переходом на инъекционную форму препарата.

На КРОИ прошлого года исследователи сообщили, что после вводного 14-дневного курса таблетированного ленакапавира, 88% участников добились по крайней мере 0,5 log10 снижения вирусной нагрузки по сравнению с 17% участников в плацебо-группе.

На КРОИ этого года последние данные этого исследования были предоставлены в виде постера. В группе открытого исследования, через 26 недель наблюдения, 81% участников достигли вирусную нагрузку ниже 50. В рандомизированной когорте исследования, через 52 недель наблюдения, 83% участников имели вирусную нагрузку ниже 50.

С течением времени доля участников с очень низким уровнем CD4-лимфоцитов (ниже 50) сократилась с 22% до 3%, одновременно со стабильным ростом доли участников с адекватным уровнем CD4 (200 и выше) - с 25% до 60%.

Результаты этих двух исследований показывают, что ленакапавир потенциально может назначаться в качестве компонента пролонгированной схемы терапии, однако в настоящее время не существует других антиретровирусных препаратов, которые могли бы назначаться также редко. В настоящее время проводится исследование по применению инъекционного ленакапавира (два раза в год) в качестве доконтактной профилактики.

Распространенность ВИЧ-ассоциируемых неврологических расстройств (ВАНР) снизилась за последнее десятилетие среди лиц, принимающих антиретровирусную терапию (ART).

ВАНР диагностируется при помощи проведения тестирования таких функций ЦНС, как внимание и быстрая память, скорость умственного восприятия, память и точные моторные движения. Д-р Илария Мастророса и коллеги проанализировали нейрокогнитивный профиль у 1365 ВИЧ-инфицированных лиц, проживающих в Италии и получающих антиретровирусную терапию в период с 2009 по 2020 год.

Большинство участников наблюдения были представителями мужского пола в возрасте 40-50 лет с медианой периода с момента выявления ВИЧ-инфекции 10 лет.

В целом, уровень распространенности ВАНР составил 22%. С течением времени, этот показатель снизился с 38% в 2009-2011 году до 16% в 2018-2020. Неудивительно, что уровень ВАНР был намного выше среди участников с изначальным дефицитом памяти, внимания или концентрации (40%) по сравнению с остальными участниками (13%).

Уровень ВАНР был ниже среди лиц более молодого возраста, с более высоким уровнем образования, более высоким числом CD4-лимфоцитов и среди лиц, прошедших тестирование когнитивных функций в более поздние период наблюдения. Низкие показатели ВАНР также наблюдались у лиц, принимающих двухкомпонентную ВААРТ и схемы терапии на основе ингибиторов интегразы, что предполагает их более высокую вирусологическую эффективность и лучшую переносимость.

Более широкое использование ПЦР-тестирования в программах доконтактной профилактики (ДКП) поможет выявить случаи заражения ВИЧ-инфекцией, несмотря на проводимую ДКП, раньше.

В редких случаях заражения ВИЧ-инфекцией на фоне принимаемой ДКП, профилактический препарат может подавить репликацию вируса и задержать выработку антител к ВИЧ, что усложняет диагностику таких случаев. Поздняя диагностика таких случаев может привести к развитию вирусной резистентности, что может ограничить будущие варианты комбинированной терапии.

На настоящий момент накоплена 4-годичная база данных исследования HPTN 083, которая продолжает показывать, что инъекционный препарат каботегравир, используемый каждые два месяца в качестве ДКП, на 66% более эффективен среди мужчин-геев, мужчин бисексуальной ориентации и транссексуалов в профилактике ВИЧ-инфекций, чем ежедневный прием таблетированного ДКП-препарата. Зарегистрировано всего 25 случаев заражения ВИЧ среди 2244 человек, принимающих каботегравир в течение 4,4 лет, в основном по причине нарушений режима приема препарата.

На конференции был представлен подробный анализ 6 случаев, в которых были выявлены резистентные мутации вируса к каботегравиру. 4 случая наблюдались у лиц, соблюдающих режим приема препарата. Один случай заражения ВИЧ наблюдался у участника во время вводного 5-недельного курса приема таблетированного каботегравира. В последнем 6-ом случае, участник уже был ВИЧ-инфицирован на момент начала исследования.

Первоначальное тестирование на ВИЧ в рамках этого исследования проводилось при помощи наборов экстренной диагностики, и в случае положительного или «неясного» результата проводилось последующее тестирование на наличие антител/антигена. Также ретроспективно было проведено тестирование с использованием двух ПЦР-тестов, которые могут обнаружить ВИЧ РНК, а значит и ВИЧ-инфекцию, до начала выработки антител к ВИЧ.

Ретроспективное тестирование показало, что в 6 рассмотренных случаях ВИЧ РНК становилась обнаруживаемой от 3 до 20 недель раньше, чем антитела к ВИЧ - при помощи теста экстренной диагностики. Использование тестирования на вирусную РНК позволило бы выявить ВИЧ-инфекцию до появления мутаций, связанных с выраженной резистентностью вируса к ингибиторам интегразы, наблюдаемой в 4 случаях, и до развития дополнительных тяжелых мутаций, наблюдаемым в двух других случаях.

На КРОИ 2022 делегаты услышали о ранних этапах (I фазе) двух исследований, в которых ВИЧ-инфицированным лицам с неподавленной вирусной нагрузкой проводилась терапия с использованием комбинации нейтрализующих антител широкого спектра (bNAbs) вместо стандартной антиретровирусной терапии (ART).

На этом этапе обоих исследований приняли участие только десять человек. В первом исследовании участники получали комбинацию из трех антител (PGDM 1400, PGT 121 и VRC07-523-LS), в другом - комбинацию из двух антител длительного действия (10-1074-LS и 3BNC117-LS).

В обоих исследованиях три участника смогли достичь и удерживать неопределяемую вирусную нагрузку в течение нескольких месяцев при приеме только bNAb. Однако, в шести других случаях после первоначального снижения вирусной нагрузки, ее уровень вернулся к исходно-высокому через две-четыре недели.

В обоих исследованиях решающим прогностическим фактором развития несостоятельности вирусологического контроля стало наличие предшествующей резистентности вируса к одному или нескольким bNAbs. Полученные результаты говорят о необходимости проведения тестирования на резистентность вируса к нейтрализующим антителам для определения лиц, которые смогут получить пользу от проведения bNAb-терапии.

Председатель сессии, профессор Джо Эрон, прокомментировал, что настоящее положение дел в отношении bNAb-терапии напоминает ранние этапы антиретровирусной терапии, когда эффективность лечения часто компрометировалась быстрым развитием вирусной резистентности. Для преодоления этого потребовалось разработать больше препаратов разных классов - подход, который возможно потребуется для решения проблемы резистентности к bNAbs.