Доступ к противовирусным препаратам прямого действия привел к 50% сокращению заболеваемости гепатитом С среди ВИЧ-инфицированных лиц в некоторых странах с высоким уровнем дохода - по данным нового исследования.

Эти результаты были представлены на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ 2022) на этой неделе.

Настоящие задачи Всемирной Организации Здравоохранения по ликвидации гепатита С к 2030 г. направлены на снижение заболеваемости до 5 случаев на 100 000 человек и менее 2 случаев на каждые 100 потребителей инъекционных наркотиков.

Для оценки достигнутого прогресса в ликвидации гепатита С среди ВИЧ-инфицированных лиц, а также для изучения влияния противовирусных препаратов прямого действия на заболеваемость гепатитом С, Международный Партнерский Проект по Ликвидации Гепатита С среди ВИЧ-инфицированной популяции проанализировал данные 105 402 человек в десяти базах данных Франции, Испании, Швейцарии, Нидерландах и Австралии.

В период с 2010 по 2019 год, данные 45 943 человек были использованы для статического анализа, так как у них имелись результаты исходного и последующего тестирования на антитела к гепатиту С, при этом в течение наблюдаемого периода среди них было зарегистрировано 2051 новых случаев гепатита С.  72% этой когорты составляли мужчины-геи и бисексуальные мужчины; только 0,4% относились к лицам, потребляющим инъекционные наркотики.

В период с 2010 по 2015 год уровень заболеваемости был относительно стабильным, а в период с 2015 по 2019 год он упал на 50% - с 0,91 случаев на 100 человеко-лет до 0,46 случаев инфекции на 100 человеко-лет, что совпало с расширением доступа к противовирусным препаратам прямого действия. Снижение заболеваемости было наиболее выраженным в странах с исходно высоким уровнем заболеваемости гепатитом С.

Один случай удержания неопределяемого уровня вирусной нагрузки без приема антиретровирусной терапии (ВААРТ) в течение почти четырех лет после использования терапии на основе антител - по данным исследования, представленного на КРОИ 2022.

Экспериментальное нейтрализующее антитело широкого спектра (bNAb), используемое в данном исследовании, называется «3BNC117». Экспериментальный препарат использовался и раньше, хотя в этом исследовании принимали участие люди вскоре после заражения ВИЧ, что, возможно, позволяло сократить объем резервуара ВИЧ-инфицированных клеток в организме.

Все 59 участников были разделены на четыре группы: 15 человек принимали только ВААРТ (контрольная группа); 15 человек принимали ВААРТ с последующим введением bNAb-антител на 7 и 21 день после начала ВААРТ; 13 человек принимали ВААРТ с последующим применением препарата, стимулирующего латентный вирус, на 10, 17 и 24 день после начала ВААРТ; и 16 человек принимали ВААРТ с последующим введением обоих экспериментальных препаратов.

Одной из важнейшей проблем использования терапии антителами является часто-встречающаяся резистентность ВИЧ к этим препаратам. В группе участников, принимавших bNAb + ВААРТ 47% имели резистентность к антителам, а в группе участников, получавших оба экспериментальных препарата наряду с ВААРТ этот показатель составил 37%.

В то время как антительная терапия непосредственно приводила к сокращению числа зараженных CD4-лимфоцитов, продуцирующих ВИЧ, она также вызывала значительное повышение числа активированных CD8 клеток, выполняющих важную функцию уничтожения зараженных вирусом клеток, при этом их «память» к ВИЧ ослабевает очень медленно.

Вирусная нагрузка снижалась более быстрыми темпами у лиц, получающих один или оба экспериментальных препарата, по сравнению с лицами, принимающими только ВААРТ. Через 400 дней приема ВААРТ 20 участников согласились прервать терапию. Прием ВААРТ возобновлялся либо через 12 недель после прерывания терапии, либо раньше при возникновении рецидива виремии более 5000 копий/мл. 7 из 20 участников не потребовалось возобновлять прием ВААРТ на протяжении всех 12 недель.

Один из участников после этого решил продолжать перерыв в приеме ВААРТ и вот уже на протяжении почти 4 лет не нуждается в ее возобновлении. Пациент удерживает вирусную нагрузку на очень низком уровне (0,2 копий/мл), который определяется при помощи ультра-чувствительного ПЦР-анализа. По этой причине этот случай не может рассматриваться в качестве «излечения», когда ВИЧ полностью исчезает из организма. Но он может расцениваться как длительная ремиссия или даже клинико-лабораторная ремиссия, если вирусная нагрузка будет оставаться и дальше на таком низком уровне.

В исследовании, представленном на КРОИ 2022, комбинированное использование двух нейтрализующих антител широкого спектра (bNAbs) позволило почти половине детей, рожденных с ВИЧ, удерживать неопределяемую вирусную нагрузку в течение шестимесячного периода.

Доктор Роджер Шапиро из Гарвардской медицинской школы в сотрудничестве с научно-исследовательскими институтами США и Ботсваны провел это исследование. В исследовании приняло участие 28 ВИЧ-инфицированных детей в Ботсване, которым ВААРТ была инициирована в течение первых семи дней с момента рождения. В период исследования дети были в возрасте от 2 до 6 лет.

В ходе исследования детям проводилась терапия с использованием комбинации двух нейтрализующих антител широкого спектра действия (bNAbs) «VRC01LS» и «10-1074»; изначально терапия проводилась на фоне ВААРТ, а затем, при условии удержания неопределяемого уровня вирусной нагрузки, ВААРТ прерывалась, что к этому времени удалось сделать у 25 детей. Антитела вводились внутривенно каждые четыре недели.

10 из 25 детей удерживали вирусную нагрузку на уровне ниже 40 копий/мл в течение 24 недель наблюдательного периода исследования. Еще один ребёнок удерживал вирусную нагрузку на уровне до 400 копий/мл.

Из 14 детей, у которых не удалось удержать вирусную нагрузку на неопределяемой уровне при использовании bNAbs, у 8 детей рецидивирующая виремия возникла в течение первых четырех недель после прерывания ВААРТ и использования только bNAbs-антител. При возобновлении ВААРТ у всех детей удалось снова достичь неопределяемой вирусной нагрузки, хотя у детей с самыми высоким уровнем рецидивирующей виремии на это ушло 19 - 20 недель. Антительная терапия в целом хорошо переносилась.

Шапиро подчеркнул, что это исследование было проведено с целью подтверждения концепции возможности такого подхода. В то время как исследования по использованию bNAbs-антител в качестве терапии у взрослых проводятся уже в течение пяти лет с аналогичным успехом, данное исследование впервые проводилось среди маленьких детей.

Несмотря на снижение уровня охвата населения тестированием на ВИЧ в странах PEPFAR, которое началось до пандемии КОВИД-19, процентный уровень положительных результатов тестирования остается стабильным (около 4%)

Президентский План Экстренных Мер по борьбе со СПИД (PEPFAR) изменил свои рекомендации по проведению широкомасштабного тестирования на ВИЧ в 2019 году, переключившись на целенаправленное использование тестирования для лиц с наиболее высоким риском ВИЧ-инфицирования. Для оценки тенденций программ ВИЧ-тестирования и связи выявленных случаев с ВИЧ-специализированной помощью, исследователи проанализировали данные 41 стран PEPFAR, включая лиц в возрасте от 15 лет и старше.

Отмечалось повышение уровня тестирования населения с 19 миллионов анализов в марте 2016 до пикового показателя 27 миллионов анализов в сентябре 2018 года. Однако, этот уровень снизился до 16 миллионов анализов в декабре 2019 после выхода новых рекомендаций PEPFAR и до глобальной пандемии. В июне 2021 года было проведено 15 миллионов анализов на ВИЧ.

В период с марта 2016 г. по сентябрь 2017 г. процент положительных результатов оставался стабильным и составил около 5%, снизившись до 3% в марте 2018 г. С декабря 2019 года он остается на стабильном уровне 4%.

Кроме этого, значительно увеличился уровень связи выявленных пациентов с ВИЧ-специализированными учреждениями и охвата пациентов лечением с 66% в марте 2016 года до 94% в июне 2021 года.

У женщин с ВИЧ и с положительным КОВИД-19 анализом в период, непосредственно предшествующему родам, чаще встречались неблагоприятные исходы беременности, чем у ВИЧ-инфицированных женщин без КОВИД.

Обе инфекции КОВИД-19 и ВИЧ связаны с повышенным риском неблагоприятных исходов беременности и родов, однако совокупное влияние этих инфекций мало изучено в популяциях с высокой распространенностью ВИЧ среди женщин детородного возраста. Это особенно актуально для женщин в странах Африки к югу от Сахары, с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции и по-прежнему ограниченным доступом к вакцинам против КОВИД.

Мая Джексон-Гибсон и коллеги из Северо-Западного университета проанализировали данные, зарегистрированные в базе данных Ботсваны по исходам родов, рассмотрев исходы беременности и родов в 13 центрах с сентября 2020 по ноябрь 2021 года.

К критериям включения в исследование относились: наличие положительного ВИЧ-статуса, рождение одного ребенка и прохождение анализа на КОВИД-19 от 14 дней до родов и до трех дней после родов. В ходе исследования 11 483 женщин прошли тестирование на КОВИД-19, при этом у 539 женщин был выявлен положительный результат (4,7%), среди которых 144 имели положительный ВИЧ-статус.

Неблагоприятные исходы во время родов наблюдались чаще у всех женщин с положительным результатом на КОВИД-19 (31%), по сравнению с женщинами с отрицательным результатом (26%). Уровень осложнений во время родов был значительно выше у женщин с ВИЧ и с положительным результатом на КОВИД-19 (43%) по сравнению с ВИЧ-негативными женщинами без КОВИД-19 (30%).

После поправки по возрасту у женщин с ВИЧ и КОВИД-19 общий риск осложнений был на 78% выше, риск тяжелый осложнений на 65% выше; риск преждевременных или крайне преждевременных родов был вдвое выше, риск рождения недоношенного ребенка был на 65% выше. КОВИД-19 статус не влиял на риск рождения мертвого плода или смерти новорожденного.

Вакцинация против КОВИД в Ботсване началась в конце 2021 года, при этом лица старше 65 лет стали приоритетной группой вакцинации. Очень немногие женщины, принявшие участие в этом исследовании, прошли вакцинацию.

Применение антихолинергических препаратов связано с повторным падением пациентов с ВИЧ-инфекцией, доктор Джессика Доктор из Лондонской Больницы Гай и Сант-Томас заявила на КРОИ 2022. Антихолинергетики также вероятно ассоциируются с физической слабостью пациентов.

Антихолинергетики обычно назначаются для лечения психических заболеваний, недержания мочи и проявлений аллергии. Многие лекарственные средства оказывают антихолинергический эффект, блокируя ацетилхолин - химическое вещество организма, которое играет важную роль в функции нервной системы. Антихолинергетики вызывают хорошо известные побочные эффекты; длительное использование этих препаратов у пожилых людей связано с ухудшенным прогнозом возрастных исходов, включая коллапс (падение) и физическую немощь.

Джессика Доктор и коллеги исследовали последствия использования этих препаратов пожилыми пациентами с ВИЧ. В исследовании приняли участие 699 ВИЧ-инфицированных лиц в возрасте старше 50 лет, проживающих на территории Великобритании и Ирландии. Все принимаемые ими препараты (за исключением антиретровирусных препаратов) были оценены по шкале потенциальных антихолинергических эффектов. В ходе наблюдения собирались данные по повторным случаям падения пациентов и их физической слабости (более трех критериев по модифицированной Шкале Немощности Фрида: непреднамеренная потеря веса, физическая слабость, низкий энергетический уровень, слабость рукопожатия и замедленная ходьба).

Медиана возраста участников составила 57 лет, 88% мужчин, 86% светлокожих представителей и 99% принимали антиретровирусную терапию. О повторных падениях сообщило 9% участников исследования, при этом 21% участников соответствовали критериям немощности.

О приеме антихолинергических препарат был заявлено 27% участников. Участники, употребляющие антихолинергические препараты, чаще заявляли о случаях падения, чем лица, не принимающие эти препараты (17% против 6%) и соответствовали критериям немощности (32% против 17%).

Джессика Доктор посоветовала клиницистам не забывать об ассоциации этих препаратов с паданием и общей немощностью пациентов, а также по возможности сократить их назначение.

Повышение доступа пациентов к тестированию вирусной нагрузки и резистентности вируса к препаратам не достаточно для улучшения вирусологического контроля у ВИЧ-инфицированных детей  - сообщили исследователи на КРОИ 2022.

Уровень адекватного вирусологического контроля среди детей по-прежнему остаются ниже, чем у взрослых, в странах с низким уровнем дохода, одновременно с высоким уровнем распространенности резистентных мутаций вируса среди ВИЧ-инфицированных детей. В ходе этого наблюдения изучалась возможность улучшения исходов лечения ВИЧ-инфицированных детей за счет проведения тестирования вирусной нагрузки на дому с последующим направлением пациентов с ранними признаками рецидивирующей виремии для прохождения анализа на резистентность вируса с целью более быстрого принятия решения о необходимости в изменении схемы терапии.

Исследование проводилось в двух группах ВИЧ-инфицированных детей в Кении, принимающих первую или вторую линию антиретровирусной терапии: 1-9 лет и 10-14 лет. Дети были разделены на группу, проходящую тестирование вирусной нагрузки каждые 3 месяца с последующим тестированием резистентности вируса при выявлении рецидивирующей виремии выше 1000 копий/мл, и группу детей, получающую стандартную помощь - контроль вирусной нагрузки каждые 6 месяцев и тестирование вирусной резистентности только при несостоятельности второй линии терапии.

Через 12 месяцев наблюдения, 90,4% детей в группе экспериментального подхода и 91,7% в группе стандартной помощи имели вирусную нагрузку ниже 1000 копий/мл - разница показателей была статистически незначительной. В группе экспериментального подхода наблюдалось 138 случаев рецидивирующей виремии. Тестирование на резистентность вируса было успешно проведено в 89% случаях, при этом резистентные мутации вируса выявлялись во всех образцах.

Исследователи предположили, что в исследование было зачислено недостаточное количество детей, наиболее предрасположенных к рецидивирующей виремии, так как зачисленные участники имели относительно хорошие исходные показатели вирусологического контроля. Повышение качества услуг, в том числе, введение долутегравира в схемы ВААРТ, которое совпало с периодом исследования, возможно также способствовало улучшению уровня вирусологического контроля. Тем не менее, исследователи также считают, что мониторинг вирусной нагрузки не способствует устранению коренной причины рецидивирующей виремии у детей. Дети нуждаются в более активной комплексной поддержке.