Formulación inyectable de acción prolongada de cabotegravir/rilpivirina
El desarrollo de fármacos antirretrovirales que no es preciso tomar cada día ha sido uno de los temas destacados en la conferencia HIV Glasgow 2020, que se celebró de manera virtual la semana pasada. Varias de las presentaciones realizadas en el encuentro versaron sobre la combinación inyectable cabotegravir/rilpivirina, la formulación de acción prolongada que se encuentra más próxima de una aprobación regulatoria.
Cabotegravir es un fármaco experimental de la familia de los inhibidores de la integrasa. Por su parte, rilpivirina pertenece a la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (y que actualmente se encuentra disponible en forma de comprimido, comercializado con el nombre de Edurant). Los datos del estudio FLAIR, realizado con personas que reciben tratamiento antirretroviral por primera vez ya han demostrado que más del 90% de aquellas que reciben las inyecciones mensuales de dicha combinación presentan una carga viral indetectable a la semana 96 de tratamiento.
La profesora Chloe Orkin, de la Universidad Queen Mary de Londres (Reino Unido), presentó en la conferencia más resultados que reflejaban que la combinación inyectable de cabotegravir/rilpivirina resultaba eficaz con independencia de que las personas participantes en el estudio empezaran a recibir las inyecciones de forma inmediata o tomaran versiones orales de los medicamentos durante cuatro semanas antes de pasarse a las inyecciones.
El motivo de proponer un periodo previo con la terapia por vía oral es garantizar que los medicamentos resultaban bien tolerados, ya que la versión inyectable de acción prolongada no permite retirar la medicación en caso de que se produjera algún problema. Sin embargo, no se registraron preocupaciones específicas sobre seguridad en la primera parte del estudio; además, existen otros medicamentos inyectables de acción prolongada (como, por ejemplo, algunos de tipo psiquiátrico) que no requieren una fase de introducción previa con la formulación oral.
Después de 96 semanas, a las personas del estudio FLAIR que originalmente habían sido asignadas de forma aleatoria para recibir el tratamiento antirretroviral oral se les ofreció pasarse a cabotegravir/rilpivirina. Se les dio la opción de recibir las inyecciones de forma inmediata o de pasar por el periodo de introducción oral de cuatro semanas. A pesar de que esta distribución no fue aleatoria, la mayor parte de las características fueron similares entre las 111 personas que iniciaron de forma inmediata las inyecciones y las 121 que empezaron por un periodo inicial de toma oral.
Veinticuatro semanas después, el 99,1% de las personas del primer grupo y el 93,4% de las del segundo presentaban una carga viral indetectable. Al realizar un análisis farmacocinético, se comprobó que las concentraciones de fármaco en el organismo no variaron entre las personas de ambos grupos. El tratamiento en general resultó seguro y fue bien tolerado. Aproximadamente una de cada cinco personas de cada grupo experimentó eventos adversos relacionados con la medicación, pero solo se registró un evento de gravedad, que se consideró que no estaba relacionado con el tratamiento.
Aceptación y coste-eficacia de las formulaciones inyectables
Dos terceras partes de las personas que reciben tratamiento antirretroviral estarían dispuestas a cambiar a un régimen inyectable de acción prolongada, según revela una encuesta realizada entre 688 participantes de Francia, Alemania, Italia y Reino Unido.
Las personas interesadas por dicho régimen tendieron a ser más jóvenes, a haber recibido el diagnóstico más recientemente, a ser heterosexuales y a haber nacido en el extranjero. Además, las personas con necesidades específicas no satisfechas en general se mostraron de acuerdo en que la formulación inyectable podría ayudar a mejorar sus problemas. En esta categoría se incluyen las personas que tenían ansiedad ante la posibilidad de saltarse una dosis, las personas a las que les disgustaba el recordatorio diario de que tenían el VIH, las personas con un nivel subóptimo de adherencia y aquellas a las que les preocupaba la confidencialidad o privacidad (como por ejemplo, la preocupación porque el hecho de tomar comprimidos a diario aumentase la posibilidad de que alguien se enterase de su estado serológico al VIH).
Para el estudio también se realizó una encuesta a 120 profesionales sanitarios que, en términos generales, se mostraron dispuestos a ofrecer formulaciones inyectables de larga duración a sus pacientes, siempre que estas no resultaran más caras. De todos modos, los profesionales sanitarios pensaban que únicamente el 26% de los pacientes se cambiaría a este tratamiento.
La encuesta se realizó en nombre de la farmacéutica ViiV Healthcare, empresa que elabora la combinación inyectable cabotegravir/rilpivirina, por lo que no resultaría extraño esperar un resultado favorable. Sin embargo, en una encuesta italiana realizada de manera independiente se evidenció un nivel de interés incluso mayor, y hasta el 89% de los encuestados mostraron su interés por la formulación inyectable.
Otro análisis presentado en la conferencia por ViiV Healthcare se centró en el coste-eficacia de esta formulación y concluyó que, si el uso de cabotegravir/rilpivirina inyectable mejorase la adherencia (en comparación con los fármacos de administración oral), debería suponer un ahorro de dinero para el sistema sanitario, al menos a lo largo de la vida del paciente. También significaría una extensión de varias semanas en la esperanza de vida con salud de las personas con VIH y evitaría algunas transmisiones del virus.
El equipo de investigadores dedujo que no existían diferencias en la eficacia biológica del tratamiento inyectable y oral y que el coste anual de la terapia inyectable sería el mismo que el coste promedio de las tres terapias orales más frecuentes.
Sin embargo, se consideró que el grado de adherencia sería diferente según el tipo de tratamiento. Así, se partió del supuesto de que el nivel de asistencia a las citas clínicas para las inyecciones sería tan bueno como el observado en los ensayos clínicos. Por el contario, se presumió que la adherencia a las terapias por vía oral sería entre un 5 y un 25% menor que para la terapia inyectable.
La extrapolación de esta menor adherencia a las terapias orales significaría que algunas personas acabarían alcanzando cargas virales detectables, niveles bajos de CD4 y que, por último, acabarían necesitando otros tratamientos más costosos. Suponiendo una adherencia un 5% menor para las terapias por vía oral, el tratamiento inyectable comportaría un ahorro general en los costes del tratamiento de por vida de 4,2 millones de libras esterlinas (unos 4,6 millones de euros) por cada 1.000 pacientes. Al mismo tiempo, se registraría un aumento en el tiempo de vida con buena salud de 43 años por cada 1.000 pacientes, lo que equivale a un promedio de algo más de dos semanas por paciente. Por último, los periodos de tiempo con carga viral detectable repercutirían en dos transmisiones adicionales del VIH por cada 1.000 personas, presumiendo una adherencia a las terapias orales del 95%.
Por supuesto, se produciría un mayor ahorro económico si los niveles de adherencia a las terapias orales fueran más bajos.
Nueva opción por vía oral que podría administrarse una vez a la semana
En la conferencia se presentaron los resultados de estudios de búsqueda de dosis de un nuevo antirretroviral, MK-8507, que pertenece a la familia de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN), cuyos resultados sugieren que podría administrarse una vez a la semana.
Los primeros estudios se realizaron con personas voluntarias sin el VIH, lo que permitió seleccionar las dosis para estudios posteriores y demostró que la absorción del medicamento no se veía afectada por los alimentos.
En las siguientes pruebas participaron personas con el VIH que no habían recibido una terapia antirretroviral con anterioridad. Las dosis de 80mg y 300mg provocaron un descenso similar de la carga viral, de aproximadamente 1,5log, lo que equivale a una reducción de 35 veces.
La concentración de MK-8507 en el organismo se mantuvo por encima de los niveles terapéuticos durante algo menos de una semana en el caso de la dosis de 80mg, y durante dos semanas con la dosis de 300mg.
La dosis de 40mg no resultó de tan larga duración ni tan potente.
La empresa fabricante, Merck & Co, ya tiene otro antirretroviral en investigación, islatravir, que puede administrarse una vez a la semana. Se prevé la realización de estudios para probar una combinación oral de islatravir y MK-8507 (80mg) que se administraría una vez a la semana.
En lo que respecta a islatravir, en otra sesión de VIH Glasgow se presentaron los resultados a la semana 96 de un estudio de fase IIb en personas que iniciaban el tratamiento antirretroviral por primera vez. En él se evaluó la seguridad y eficacia de la administración oral diaria de islatravir junto con el ITINN doravirina, en comparación con un régimen triple compuesto por doravirina, tenofovir disoproxil fumarato y lamivudina (los componentes de la combinación en un único comprimido Delstrigo).
A la semana 96 de tratamiento, el 90% de las personas que recibían la dosis seleccionada de islatravir más doravirina tenían una carga viral del VIH indetectable, lo que demuestra que la combinación resulta al menos igual de eficaz que un régimen triple estándar. En general, el tratamiento resultó seguro y fue bien tolerado.
Actualmente se está probando islatravir en un programa integral de desarrollo clínico que incluye estudios de fase III con personas que empiezan el tratamiento, personas con amplia experiencia en tratamientos y personas con carga viral indetectable que cambian de régimen de tratamiento. También está prevista la realización de un estudio de fase II con población de niños y adolescentes.
Por último, se está estudiando el uso de islatravir como profilaxis pre- y postexposición (posiblemente utilizando dosis semanales o mensuales). Los primeros resultados de los estudios también sugieren que el uso de un implante de islatravir de acción prolongada podría ofrecer protección durante un año.
El impacto de la COVID-19 en los servicios de atención del VIH en Europa
Los resultados de una serie de sondeos de respuestas rápidas realizados por el Grupo Europeo sobre Tratamientos del Sida (EATG, en sus siglas en inglés) han puesto de manifiesto la existencia de cambios significativos en el acceso a los servicios de realización de pruebas de detección del VIH, de profilaxis preexposición y de tratamiento antirretroviral durante el curso de la epidemia de la COVID-19. Estos hallazgos no solo reflejan los impactos negativos, sino que también evidencian que diversas organizaciones de base comunitaria han encontrado soluciones innovadoras para ellos.
Los servicios de realización de pruebas del VIH parecían verse más afectados en los países que habían aplicado medidas más estrictas debido a la COVID-19, ya que los servicios de realización de pruebas rápidas y de atención social a menudo se suspendieron por completo. Sin embargo, en muchos lugares se produjo un aumento –o al menos una continuación de la disponibilidad– de los kits de autorrealización de la prueba y muchas ONG organizaron campañas para aumentar la concienciación sobre dicho tipo de pruebas. La mitad de las personas encuestadas afirmó que en su zona únicamente estuvieron disponibles las pruebas diagnósticas de infecciones de transmisión sexual para los casos agudos y las emergencias, pero no dentro de las pruebas de rutina.
Las personas encuestadas de casi todos los países declararon que se produjeron alteraciones en las citas normales para el VIH, que fueron pospuestas (realizándose el envío de suministros adicionales de tratamiento) o se efectuaron por teléfono. En varios países, se consideró que el haber derivado el personal médico a la atención de la COVID-19 había hecho que los servicios del VIH fueran muy inadecuados.
No obstante, se recogieron pruebas de que las organizaciones comunitarias y de salud estaban respondiendo a los problemas surgidos con la pandemia aplicando soluciones innovadoras, que fueron desde prescribir recetas extendidas hasta que organizaciones comunitarias se convirtieran en puntos de acceso al sistema sanitario cuando las clínicas periféricas habituales se cerraron. El personal sanitario se encargó de la distribución de los fármacos a los pacientes, haciendo uso de coches o bicicletas. También se abrieron farmacias comunitarias o se les dio permiso a las existentes para que dispensaran el tratamiento.
Ian Hodgson, de EATG, afirmó en la conferencia que ahora el reto era que las organizaciones comunitarias cambiaran de una respuesta de emergencia a una respuesta estratégica a la pandemia de COVID-19. Las prioridades de los organismos financiadores podrían cambiar de forma permanente, declaró, y las organizaciones podrían tener que cambiar sus objetivos y prioridades para hacer frente a las necesidades del mundo post-COVID-19.
Participación de las mujeres en los ensayos clínicos
Uno de los motivos de la escasa representación de las mujeres en los ensayos clínicos sería la intención de protegerlas a ellas (o al feto en caso de embarazo) de los posibles riesgos que entraña la medicación. Sin embargo, esto da lugar a una desigualdad para las mujeres, ya que se traduce en falta de datos sobre seguridad, eficacia y tolerancia de la mayoría de los nuevos medicamentos en dicha población. En una sesión celebrada en HIV Glasgow se examinaron los imperativos biológicos, clínicos y éticos de implicar a una variedad de mujeres en los ensayos clínicos sobre el VIH.
Existen diferencias biológicas que tienen implicaciones clínicas, según afirmó en la conferencia la doctora Catherine Orrell. En promedio, las mujeres pesan menos y tienen un mayor porcentaje de grasa corporal que los hombres, factores que pueden afectar a la farmacocinética de un medicamento. Del mismo modo, los cambios hormonales que tienen lugar a lo largo del ciclo menstrual y el embarazo también tienen un impacto en el modo en que se procesan los fármacos en el organismo. Los medicamentos pueden tener un efecto diferente en hombres y mujeres: por ejemplo, el antirretroviral nevirapina provoca hepatitis y exantema cutáneo (rash) con un recuento de CD4 mucho más bajo en mujeres que en hombres.
El vínculo de dolutegravir con el aumento de peso en las mujeres solo surgió después de la aprobación del medicamento (el aumento de peso ni siquiera se había registrado en los ensayos clínicos iniciales). Del mismo modo, la posible relación de dolutegravir con el desarrollo de defectos del tubo neural únicamente se detectó después de su aprobación, y los responsables de la redacción de políticas tuvieron que basarse en un estudio importante para obtener datos sobre dicho vínculo, ante la falta de otras fuentes de datos para conseguir una visión de conjunto.
En cuanto a la seguridad para los nonatos, existen preocupaciones éticas justificadas al respecto, pero también se ignora la realidad de que, inevitablemente, una vez se hayan aprobado, los medicamentos serán utilizados por las mujeres embarazadas, especialmente porque la mitad de los embarazos no son planificados. Por lo tanto, es preferible recabar datos sobre los posibles riesgos en el entorno controlado que proporciona un ensayo clínico, con las precauciones y reglamentos apropiados, que utilizar el medicamento en la práctica clínica diaria sin esa información, argumentó la profesora Maggie Little.
Las mujeres embarazadas con el VIH no deben ser protegidas "de" la investigación clínica, sino que deben ser protegidas "a través" de dicha investigación, afirmó la profesora. Las mujeres y el personal sanitario que las atienden deben contar con datos fiables sobre temas de ajustes de dosis, seguridad del feto y seguridad materna.
La activista Longret Kwardem declaró que las mujeres quieren implicarse de forma significativa en la investigación, desde el principio hasta el final. También desean contar con investigaciones específicas sobre las mujeres en las distintas etapas de su vida, teniendo en cuenta su salud mental y su calidad de vida.
Ganancia de peso con el tratamiento antirretroviral
En su discurso de apertura, el profesor Andrew Carr, del Hospital St Vincent de Sydney (Australia), instó a ser prudentes a la hora de tratar sobre los cambios en la grasa corporal, señalando que los adultos jóvenes sin el VIH en EE UU aumentan hasta 1kg de peso al año. En estudios de gran tamaño se ha detectado que, a lo largo de un periodo de varios años, las personas con el VIH que reciben tratamiento antirretroviral aumentan de peso, pero dicho aumento solo les lleva a los niveles que son habituales en las sociedades en que viven.
Los resultados de varios ensayos de gran tamaño han reflejado que la mediana del aumento de peso de las personas que inician el tratamiento con inhibidores de la integrasa está en consonancia con el promedio de aumento de peso anual de la población. Por su parte, la media del aumento de peso puede ser mucho mayor en estos estudios, debido a la distorsión procedente de una minoría de valores atípicos que experimentan los aumentos de peso más elevados.
Sin embargo, el personal médico debe estar atento a los casos más extremos, ya que estas personas corren un riesgo más elevado de sufrir en el futuro complicaciones relacionadas con el peso. Los estudios procedentes de la población general revelan que un aumento de 5 kg/m2 en el índice de masa corporal se traduce en un aumento significativo del riesgo de fallecer. "No existe ninguna razón biológica para creer que la obesidad en personas adultas con el VIH no comportará el mismo riesgo que para la población general", declaró Carr.
En su intervención, recordó a las personas presentes que fueron necesarios más de cinco años para que los ensayos aleatorios demostraran que la lipoatrofia podía prevenirse evitando los análogos de timidina (un nucleósido) y apeló a los investigadores para que contribuyeran a dar respuesta a las preguntas sobre las causas del aumento de peso mediante el diseño de estudios capaces de determinar las contribuciones individuales de los fármacos. También dijo que era necesario disponer de datos comparados en función del sexo, la edad y la raza.
Los estudios sobre personas que cambian de régimen antirretroviral o que toman PrEP tienen más probabilidades de identificar los efectos de los fármacos. Los estudios con personas sin experiencia previa en tratamiento pueden mostrar "efectos debidos al retorno a la salud" de la persona y la interpretación de los cambios de peso se complica por el hecho de que los medicamentos se administran en combinación.
En la misma sesión, el doctor Giovanni Guaraldi, de la Universidad de Módena (Italia), afirmó que la distribución y densidad del tejido graso tiene más importancia que el aumento total de grasa a la hora de determinar el riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares y trastornos metabólicos. Las personas con el VIH que aumentan de peso después de cambiar a un inhibidor de la integrasa no están acumulando una cantidad desproporcionada de grasa visceral, un factor que está relacionado con los trastornos metabólicos. Por el contrario, el aumento de masa corporal se debió a la llamada 'grasa buena', declaró el doctor.
Una intervención sobre el sueño
Muchas de las personas con el VIH se quejan de sufrir alteraciones del sueño. Un equipo de profesionales médicos de Reino Unido informó de que un cuestionario sobre la calidad del sueño (validado para otras áreas de la enfermedad) parece resultar fiable, sencillo y adecuado para evaluar las alteraciones del sueño de las personas con el VIH.
A las personas a las que se les evaluó la presencia de una perturbación del sueño se les ofreció información sobre higiene del sueño y se les dio la opción de cambiar de tratamiento antirretroviral, en el caso de que resultase apropiado. La calidad del sueño mejoró después de estas intervenciones, especialmente entre las personas que optaron por sustituir dolutegravir, entre otros antirretrovirales.
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