Seguridad de dolutegravir en el embarazo: el riesgo es menor que el que se había declarado inicialmente

La doctora Rebecca Zash, durante la presentación de los resultados del estudio de Tsepamo en la IAS 2019. Foto: Roger Pebody.

La exposición a dolutegravir en el momento de la concepción o en los tres primeros meses de embarazo está relacionada con un pequeño aumento en el riesgo de que se produzcan defectos del tubo neural, según ha revelado el seguimiento a más largo plazo de una cohorte nacional de nacimientos en Botsuana. Estos hallazgos se presentaron en la X Conferencia de la Sociedad Internacional del Sida sobre Ciencia del VIH (IAS 2019), que está teniendo lugar esta semana en Ciudad de México (México).

Dicho riesgo es menor del que sugerían los resultados preliminares y la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha recomendado que todas las mujeres puedan acceder a dolutegravir (véase la noticia siguiente).

Se dice que se ha producido un defecto del tubo neural cuando la médula espinal, el cerebro o las estructuras relacionadas del bebé no se forman de manera adecuada durante el embarazo. La causa más común de este problema congénito es el déficit de ácido fólico durante el embarazo, aunque este defecto también puede tener lugar debido a la acción de ciertos medicamentos. El riesgo de que se produzcan defectos del tubo neural es mayor en el momento de la concepción y a lo largo del primer trimestre del embarazo. El defecto del tubo neural más frecuente es la espina bífida (una malformación en la médula espinal).

En 2018, se despertó la preocupación respecto a la seguridad de dolutegravir durante el embarazo después de que en el estudio de Tsepamo (Botsuana) se detectara un aumento en la tasa de defectos del tubo neural en bebés que estuvieron expuestos al fármaco en torno al momento de la concepción y las primeras fases del embarazo. La OMS reaccionó a los hallazgos haciendo pública una indicación en que se aconsejaba que las mujeres que pudieran quedarse embarazadas siguieran métodos anticonceptivos eficaces en caso de que decidieran tomar dolutegravir.

El estudio de Tsepamo es un programa de vigilancia de los resultados del parto que se puso en marcha en 2014 en Botsuana. En 2018, el programa se amplió de 8 a 18 hospitales y ya ha recopilado datos sobre los resultados de 119.477 partos hasta marzo de 2019.

Los resultados presentados en la conferencia revelan que la diferencia de riesgo entre el uso de dolutegravir y de otros antirretrovirales equivale a dos casos adicionales de defectos del tubo neural por cada 1.000 mujeres expuestas al medicamento.

Un estudio de menor tamaño realizado Brasil (en el que participaron 1.468 mujeres que habían tomado dolutegravir, raltegravir o efavirenz durante el embarazo) no encontró defectos del tubo neural.

Teniendo en cuenta que el déficit de ácido fólico constituye una de las principales causas de que se produzcan defectos del tubo neural, varias de las personas participantes en la conferencia llamaron la atención sobre la falta de suplementos de folato para mujeres embarazadas en Botsuana y otros países.

Meg Doherty, coordinadora de Tratamiento y Atención del VIH en la OMS, declaró en la conferencia: "Sigue existiendo un riesgo que nosotros y los países tenemos que vigilar estrechamente, pero, en este momento, debería permitirse que las mujeres en edad fértil puedan usar dolutegravir, teniendo en cuenta los abrumadores beneficios que ofrece (...). La opción de tratamiento a seguir es una decisión que las mujeres deberían tomar en consulta con el personal sanitario que las atiende".

Las nuevas directrices de la Organización Mundial de la Salud recomiendan dolutegravir para todas las personas

Todas las personas que inicien el tratamiento antirretroviral en países de ingresos bajos y medios deberían hacerlo con una combinación que contenga dolutegravir, según anunció la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la IAS 2019.

Esta declaración pretende resolver la incertidumbre sobre si las mujeres en edad fértil deberían tomar dolutegravir (véase la noticia anterior). Las nuevas recomendaciones de la OMS son inequívocas al respecto y recomiendan el tratamiento con dolutegravir como régimen de primera línea de preferencia para todas las personas adultas y adolescentes.

En sus directrices actualizadas de 2019, la OMS recomienda:

• El uso de dolutegravir en combinación con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (ITIN/t) para el tratamiento de primera línea de todas las personas adultas y adolescentes.
• El uso de efavirenz 400mg en combinación con dos ITIN/t como régimen alternativo de primera línea en adultos y adolescentes.

Las directrices también hacen dos recomendaciones ‘condicionales’ (lo que significa que las evidencias para sustentarlas no son tan sólidas) para el tratamiento de niños y bebés:

• Dosificación de dolutegravir según el peso corporal para niños y bebés allí donde esté aprobada una dosis para esa franja de edad.
• Terapia basada en raltegravir como alternativa para niños y bebés allí donde no se disponga de dolutegravir.

Las directrices también recomiendan que cualquier persona que tome un régimen de primera línea que no contenga dolutegravir que esté fallando debería cambiar a un régimen de segunda línea que contenga dolutegravir más una base de ITIN/t.

Las nuevas recomendaciones destacan la importancia de cambiar a dolutegravir en aquellos entornos donde la resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósido (ITINN) esté aumentando. Es probable que el uso de efavirenz en dichos entornos provoque un fracaso del tratamiento y una mayor transmisión de virus resistentes a fármacos.

La implementación de las recomendaciones constituye una prioridad urgente para los países en su esfuerzo por cumplir los objetivos 90-90-90 de ONUSIDA. El tratamiento basado en dolutegravir ofrece la posibilidad de ahorrar costes, tener un mejor perfil de tolerabilidad (lo que llevaría a una mayor tasa de retención en la atención) y ser más potente, lo que significa que un menor número de personas se verán obligadas a cambiar a regímenes de segunda línea, más costosos.

Las personas con el VIH manifiestan un elevado nivel de satisfacción con el régimen inyectable mensual

Miranda Murray, de ViiV Healthcare, durante la presentación del estudio ATLAS en la IAS 2019. Foto: Liz Highleyman.

Las personas que recibieron una inyección mensual de una combinación de dos antirretrovirales de acción prolongada manifestaron un elevado nivel de satisfacción con dicho régimen de tratamiento y casi todas dijeron que preferían esta opción antes que la dosificación oral que tomaban antes, según los hallazgos de dos estudios presentados en la IAS 2019.

El ensayo ATLAS (siglas en inglés de Terapia Antirretroviral como Supresión Prolongada) evaluó la administración inyectable de una combinación de cabotegravir y rilpivirina (comercializada en forma de comprimido con el nombre de Edurant) en personas que habían cambiado de un régimen combinado estándar por vía oral y tenían una carga viral indetectable. Por su parte, el ensayo FLAIR (siglas en inglés de Primer Régimen Inyectable de Acción Prolongada) probó la combinación inyectable en personas que iniciaban el tratamiento antirretroviral por primera vez. Los resultados presentados con anterioridad habían demostrado la eficacia del régimen inyectable en la supresión de la carga viral.

En el estudio ATLAS participaron 616 personas con el VIH que ya estaban recibiendo tratamiento antirretroviral. Los participantes continuaron tomando su régimen oral o cambiaron al régimen inyectable de cabotegravir y rilpivirina. Los dos grupos presentaron resultados similares en términos de salud física y mental, pero el grupo que recibió las inyecciones manifestó un mayor grado de satisfacción con el tratamiento. Después de 44 semanas con el régimen inyectable, el 97% de las personas que lo tomaron afirmaron que preferían el tratamiento inyectable de acción prolongada.

Por su parte, en el estudio FLAIR participaron 556 personas que iniciaron el tratamiento antirretroviral por primera vez. Estas personas comenzaron el tratamiento con un régimen oral compuesto por dolutegravir/abacavir/lamivudina (Triumeq) y, posteriormente, siguieron tomando el régimen oral o fueron asignadas al régimen inyectable de cabotegravir y rilpivirina. Los participantes del grupo que recibieron las inyecciones expresaron un mayor nivel de satisfacción con su tratamiento, y el 99% declaró que lo prefería frente a la terapia oral.

No obstante, hay que señalar que, dado que los participantes fueron personas que se habían ofrecido de forma voluntaria para participar en los estudios de los nuevos fármacos inyectables, es posible que pudieran estar más motivadas y mostrarse más entusiasmadas con las inyecciones que otras personas que necesiten tratamiento antirretroviral.

El uso de estatinas no ralentizó el progreso de la aterosclerosis en personas con el VIH

Janine Trevyllian, en la IAS 2019. Foto: Liz Highleyman.

Las personas con el VIH que utilizaron la medicación reductora de lípidos rosuvastatina (Crestor) para prevenir la progresión de la enfermedad cardiovascular no apreciaron una reducción en la progresión de la aterosclerosis (o ‘endurecimiento de las arterias’), a pesar del descenso en el nivel de colesterol, según se ha informado en la IAS 2019.

Los niveles elevados de colesterol y triglicéridos (que pueden ser un efecto secundario de algunos fármacos antirretrovirales) están relacionados con un mayor riesgo de enfermedad coronaria, ataques cardíacos e infartos cerebrales. Las directrices recomiendan que las personas que superan cierto umbral de riesgo tomen estatinas u otros medicamentos para reducir los niveles de lípidos. Sin embargo, uno de los sistemas utilizado frecuentemente (la escala de riesgo Framingham) no parece constituir una herramienta muy precisa para predecir el riesgo en el caso de personas con el VIH.

El análisis presentado en la conferencia incluyó a 84 personas con el VIH en Australia y Suiza. Casi todas eran hombres, la mayoría eran de raza blanca y su mediana de edad fue de 54 años. Se consideró que los participantes tenían un riesgo cardiovascular moderado. Como marcador sustituto de la aterosclerosis, los investigadores midieron el grosor íntima-media (una medida del grosor de las dos capas más internas de la pared arterial) en la arteria carótida que lleva sangre al cerebro.

Las personas participantes fueron distribuidas de forma aleatoria para tomar de forma diaria o bien rosuvastatina o bien un placebo. Como se esperaba, los niveles de colesterol total y colesterol LDL disminuyeron en el grupo que tomó rosuvastatina, mientras que permanecieron prácticamente iguales en el grupo de placebo. Sin embargo, no se apreciaron diferencias significativas entre los dos grupos en la progresión del grosor íntima-media de la carótida desde los valores basales hasta los registrados a la semana 96 del estudio.

Sin embargo, las personas que tomaron rosuvastatina presentaron más efectos secundarios. Se produjeron dos muertes y cinco acontecimientos adversos graves en el grupo de rosuvastatina, frente a ninguna muerte y ningún acontecimiento adverso grave en el grupo de placebo.

Estos hallazgos (procedentes de un grupo de personas que presentaban un riesgo moderado de enfermedad cardiovascular) entran en conflicto con los obtenidos en un estudio anterior que evidenció que las estatinas resultaban beneficiosas para ralentizar la progresión de la ateroesclerosis en personas con el VIH. 

Se espera que el estudio REPRIEVE (un ensayo de gran tamaño de distribución aleatoria actualmente en curso) arroje más luz sobre el papel de las estatinas cuando se publiquen sus resultados.

Peores resultados de la atención en personas con el VIH que consumen alcohol y drogas en países subsaharianos

Dos estudios presentados en la IAS 2019 evidenciaron que las personas que consumían alcohol o drogas presentaban un menor grado de inclusión en los servicios de atención del VIH. Aunque existen pruebas sólidas de que el consumo de alcohol y drogas conduce a peores resultados clínicos para las personas con el VIH que viven en entornos como Europa y América del Norte, apenas hay datos sobre las personas con el VIH que viven en el África subsahariana.

Un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Francisco (EE UU) decidió determinar en qué modo afectaba el consumo de alcohol sobre la cascada de atención del VIH (desde el diagnóstico hasta el tratamiento y el logro de la carga viral indetectable), utilizando datos de SEARCH, un ensayo de distribución aleatoria en clústeres para probar la estrategia de ‘diagnóstico y tratamiento’ en 32 comunidades rurales de Kenia y Uganda.

De las 10.067 personas con el VIH que participaron en la prueba de detección de alcohol como parte de la inscripción puerta a puerta de SEARCH, el 16% consumían alcohol. Las personas bebedoras y no bebedoras presentaron características similares al inicio del estudio, con la excepción de que el 71% de las bebedoras eran hombres, frente a apenas el 29% de los no bebedoras. Las personas bebedoras fueron un 12% menos propensas a conocer su estado serológico al VIH, en comparación con las no bebedoras. Esta tendencia fue más pronunciada en el caso de las personas con niveles más altos de consumo de alcohol.

En el caso de las personas ya diagnosticadas, las bebedoras tuvieron un 7% menos de probabilidades de estar tomando terapia antirretroviral. Entre las que recibían terapia antirretroviral, el consumo alto y muy alto de alcohol estuvo relacionado con un 12% y un 13% menos de probabilidades de disminución de la carga viral, de forma respectiva. Al comparar a todas las personas con el VIH, se comprobó que cualquier nivel de consumo de alcohol se asoció con un 20% menos de probabilidades de tener una carga viral indetectable.

Un segundo estudio, realizado a partir de los datos de 2.374 personas con el VIH atendidas en una clínica del VIH en un municipio de Durban (Sudáfrica), mostró unos hallazgos similares.

Al inicio, el 50% de los hombres y el 21% de las mujeres declararon haber consumido alcohol recientemente; el 11% de los hombres y el 1% de las mujeres habían fumado marihuana; y el 2% de los hombres y el 1% de las mujeres afirmaron haber consumido otras drogas.

Las personas que consumieron alcohol tuvieron un 30% menos de probabilidades de permanecer en los servicios de atención doce meses después de la inscripción en el estudio. Aquellas que consumían otras drogas distintas a la marihuana presentaron un 78% menos de probabilidades de tener una carga viral indetectable. El consumo de marihuana no se asoció con unas peores tasas de carga viral indetectable.

El equipo de investigadores que presentó los estudios puso de relieve la necesidad de implementar intervenciones integrales que tengan en cuenta el consumo de alcohol y drogas por parte de las personas con el VIH en el África subsahariana, como parte de los esfuerzos por alcanzar los objetivos de ONUSIDA 90-90-90 en dichos países.

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