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CROI: O Estudo DAD encontra risco de enfarte agudo do miocárdio nas pessoas medicadas com abacavir e ddI
Uma das maiores surpresas da XV Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas, que decorreu em Boston, foi o anúncio de que os medicamentos inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleósidos, abacavir (Ziagen®) e ddI (Videx®) estão relacionados com um aumento de risco de ocorrência de enfarte agudo do miocárdio (EAM) de 90 e 49%, respectivamente. Tal aumento de risco não foi observado com a zidovudina (AZT) ou a estavudina (d4T, Zerit®) e o risco adicional devido ao abacavir e à didanosina desaparece quase completamente quando os medicamentos são interrompidos. Estas conclusões derivam do estudo D:A:D, um multi- coorte observacional.
Contudo, embora o risco relativo aumentasse nos doentes a tomar abacavir e didanosina, o risco absoluto de enfarte agudo do miocárdio permaneceu baixo nos doentes sem risco cardiovascular moderado ou alto. A idade avançada, tabagismo, colesterol elevado, diabetes, hipertensão e história familiar de doença cardiovascular são os factores de risco mais importantes.
Os investigadores realçaram que o risco provável de enfarte de miocárdio ao longo de 10 anos seria 3 por mil pessoas, por ano de seguimento, entre as pessoas com baixo risco de doença cardiovascular, menos de 10 por mil pessoas, por ano de seguimento, entre os que têm risco moderado e 32 por mil pessoas, por ano de seguimento nos doentes com alto risco cardiovascular.
Numa declaração emitida pelo comité coordenador do estudo, os investigadores afirmam que os doentes deverão discutir estes resultados com o seu médico assistente, no sentido de obterem uma avaliação do risco cardiovascular e não devem parar o tratamento com abacavir sem que esse assunto seja previamente discutido com o médico assistente.
No conjunto do estudo, o risco de enfarte de miocárdio observado foi de 1 em 64, aos 5 anos. O abacavir aumentou o risco em 90%, mas o aumento de risco concentrou-se entre os que apresentavam risco cardiovascular prévio moderado ou elevado.
Estudo D:A:D
O estudo D:A:D (Data Collection on Adverse Eventes on anti-HIV Drugs) é uma colaboração entre 11 coortes prospectivos da Europa, Austrália e E.U.A, totalizando cerca de 30.000 participantes. Os investigadores do D:A:D tinham apresentado anteriormente dados sobre risco cardiovascular e enfarte agudo do miocárdio nas pessoas medicadas com terapêutica anti-retroviral (ver, por exemplo, aqui). O objectivo deste novo estudo foi o de investigar se os inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (INTR) – particularmente os análogos da timidina (AZT) e estavudina (d4T, Zerit®), que se sabe estarem associados a dislipidémia e a resistência à insulina – teriam um efeito nas taxas de ocorrência de enfarte de miocárdio.
Nesta análise, foram incluídos 33.347 doentes seguidos desde a inclusão, o que corresponde a 157.912 pessoas/ano de seguimento. Durante este período de tempo, 517 doentes sofreram enfarte agudo do miocárdio.
O impacto de cada um dos 5 INTR (AZT, ddI, 3tC, d4T e abacavir) no risco do enfarte agudo do miocárdio foi avaliado pelo método de regressão de Poisson. Uma vez que o risco cardiovascular é influenciado por múltiplos factores, a taxa de risco foi ajustada para a idade, sexo, factor de risco relacionado com o VIH, etnicidade, ano, coorte, hábitos tabágicos, história familiar de doença cardiovascular, antecedentes de doença cardiovascular, índice de massa corporal (BMI) e exposição a outros medicamentos anti-retrovirais (tenofovir, inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa e inibidores da protease em uso durante o estudo).
Foram usados diferentes modelos estatísticos para avaliar o impacto relativo (comparado o não uso) de: uso recente (actual ou nos últimos 6 meses), uso passado (há mais de 6 meses) e uso cumulativo (por ano) de cada INTR. O abacavir e o ddI foram os únicos medicamentos INTR que mostraram consistentemente um impacto significativo no risco de ocorrência de enfarte agudo de miocárdio. Contudo, o impacto do uso recente, passado ou cumulativo variou consoante o método de análise aplicado. No modelo mais completo, que incluiu todos as análises temporais, só o uso recente, e não o uso passado ou cumulativo, de abacavir e ddI pode ser relacionado com o aumento de risco de ocorrência de enfarte agudo do miocárdio, de 90 e 53%, respectivamente. Os resultados completos foram os seguintes:
A lamivudina (3TC) ocupa uma posição de certa forma ambígua no relatório D:A:D. Enquanto que o abacavir e o ddI tem efeitos estatisticamente significativos nos 3 modelos de análise (os outros modelos não são apresentados neste artigo), o 3TC mostra um efeito significativo (um risco de 69% de aumento de enfarte agudo do miocárdio relacionado com o uso recente) só no terceiro e último modelo de análise resumido acima. O poster apresentado no CROI afirma que, ao contrário da hipótese inicial, “nem o uso cumulativo, nem o uso recente dos dois análogos da timidina ou do 3TC estiveram associados ao risco de enfarte de miocárdio”.
Os riscos de enfarte de miocárdio associados ao uso recente de abacavir e de ddI mantiveram-se após o ajuste para os valores de carga viral de VIH e contagem de células CD4, dislipidémia e outros factores metabólicos. O excesso de risco atribuído a estes dois medicamentos foi, contudo, mais pronunciado, nos doentes com prévio risco cardiovascular. Existem algumas dúvidas sobre se os resultados poderão estar enviezados por algum facto, como por exemplo, os doentes com maior risco cardiovascular terem sido medicados com abacavir, devido à percepção de que este medicamento tinha um perfil cardiovascular seguro.
Os investigadores admitem esta possibilidade, mas argumentam que (a) o ajuste para os factores de risco conhecidos prévios praticamente não alterou os resultados e (b) que o risco de enfarte agudo do miocárdio diminui após a interrupção do abacavir, o que não seria plausível se o risco fosse devido aos factores persistentes. Assim, acreditam que “o uso preferencial de abacavir e didanosina nos doentes com o prévio risco cardiovascular elevado não parece explicar os resultados”.
Os investigadores concluem que “embora seja impossível excluir o enviezamento como uma explicação, se esta associação existir, o(s) mecanismo(s) biológico(s) desconhecidos parecem ser reversíveis após a interrupção dos medicamentos”.
O poster completo, tal como foi apresentado no CROI, está disponível no site Copenhagen HIV Programme www.cphiv.dk, assim como a declaração do comité coordenador do D:A:D, onde se explicam os resultados para leigos e integrando-os num contexto mais vasto. Notoriamente, se por um lado os investigadores afirmam de forma inequívoca que estes resultados “mostram que o uso de abacavir ou ddI aumenta a possibilidade de enfarte agudo de miocárdio”, existem vários outros factores de risco controláveis com um impacto semelhante ou ainda maior, ou seja, “um fumador que está medicado com abacavir reduziria o risco de enfarte de miocárdio muito mais se deixasse de fumar, do que alterando a medicação e trocando o abacavir por outro medicamento”. Assim, “recomendam que os doentes medicados com abacavir ou ddI devem consultar o médico e com este discutir se a alteração da medicação é apropriada”.
Referência
Sabin C e tal Do thymidine analogues, abacavir, didanosina e lamivudina contribute to the risk of myocardial infarction? The D:A:D study. Fifteenth Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections, Boston, Abstract 957c, 2008
Tradução pelo Grupo Português de Activistas sobre Tratamentos de VIH/SIDA (GAT)
Contudo, embora o risco relativo aumentasse nos doentes a tomar abacavir e didanosina, o risco absoluto de enfarte agudo do miocárdio permaneceu baixo nos doentes sem risco cardiovascular moderado ou alto. A idade avançada, tabagismo, colesterol elevado, diabetes, hipertensão e história familiar de doença cardiovascular são os factores de risco mais importantes.
Os investigadores realçaram que o risco provável de enfarte de miocárdio ao longo de 10 anos seria 3 por mil pessoas, por ano de seguimento, entre as pessoas com baixo risco de doença cardiovascular, menos de 10 por mil pessoas, por ano de seguimento, entre os que têm risco moderado e 32 por mil pessoas, por ano de seguimento nos doentes com alto risco cardiovascular.
Numa declaração emitida pelo comité coordenador do estudo, os investigadores afirmam que os doentes deverão discutir estes resultados com o seu médico assistente, no sentido de obterem uma avaliação do risco cardiovascular e não devem parar o tratamento com abacavir sem que esse assunto seja previamente discutido com o médico assistente.
No conjunto do estudo, o risco de enfarte de miocárdio observado foi de 1 em 64, aos 5 anos. O abacavir aumentou o risco em 90%, mas o aumento de risco concentrou-se entre os que apresentavam risco cardiovascular prévio moderado ou elevado.
Estudo D:A:D
O estudo D:A:D (Data Collection on Adverse Eventes on anti-HIV Drugs) é uma colaboração entre 11 coortes prospectivos da Europa, Austrália e E.U.A, totalizando cerca de 30.000 participantes. Os investigadores do D:A:D tinham apresentado anteriormente dados sobre risco cardiovascular e enfarte agudo do miocárdio nas pessoas medicadas com terapêutica anti-retroviral (ver, por exemplo, aqui). O objectivo deste novo estudo foi o de investigar se os inibidores nucleósidos da transcriptase reversa (INTR) – particularmente os análogos da timidina (AZT) e estavudina (d4T, Zerit®), que se sabe estarem associados a dislipidémia e a resistência à insulina – teriam um efeito nas taxas de ocorrência de enfarte de miocárdio.
Nesta análise, foram incluídos 33.347 doentes seguidos desde a inclusão, o que corresponde a 157.912 pessoas/ano de seguimento. Durante este período de tempo, 517 doentes sofreram enfarte agudo do miocárdio.
O impacto de cada um dos 5 INTR (AZT, ddI, 3tC, d4T e abacavir) no risco do enfarte agudo do miocárdio foi avaliado pelo método de regressão de Poisson. Uma vez que o risco cardiovascular é influenciado por múltiplos factores, a taxa de risco foi ajustada para a idade, sexo, factor de risco relacionado com o VIH, etnicidade, ano, coorte, hábitos tabágicos, história familiar de doença cardiovascular, antecedentes de doença cardiovascular, índice de massa corporal (BMI) e exposição a outros medicamentos anti-retrovirais (tenofovir, inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa e inibidores da protease em uso durante o estudo).
Foram usados diferentes modelos estatísticos para avaliar o impacto relativo (comparado o não uso) de: uso recente (actual ou nos últimos 6 meses), uso passado (há mais de 6 meses) e uso cumulativo (por ano) de cada INTR. O abacavir e o ddI foram os únicos medicamentos INTR que mostraram consistentemente um impacto significativo no risco de ocorrência de enfarte agudo de miocárdio. Contudo, o impacto do uso recente, passado ou cumulativo variou consoante o método de análise aplicado. No modelo mais completo, que incluiu todos as análises temporais, só o uso recente, e não o uso passado ou cumulativo, de abacavir e ddI pode ser relacionado com o aumento de risco de ocorrência de enfarte agudo do miocárdio, de 90 e 53%, respectivamente. Os resultados completos foram os seguintes:
| Risco relativo de EAM devido a: | Cumulativo (por ano) | Uso recente (nos últimos 6 meses) | Uso há mais de 6 meses |
| AZT (zidovudina) | 1.04 [95% intervalo de confiança (IC), 0.99-1.09] p=0.15 | 1.22 [0.82-1.81] p=0.33 | 1.29 [0.89-1.85] p=0.18 |
| ddI (didanosina) | 1.00 [0.93-1.07] p=0.91 | 1.53 [1.10-2.13] p=0.01 | 1.8 [0.84-1.39] p=0.54 |
| d4T (estavudina) | 1.02 [0.95-1.09] p=0.60 | 1.22 [0.84-1.77] p=0.30 | 1.24 [0.93-1.66] p=0.14 |
| 3TC (lamivudina) | 0.99 [0.93-1.06] p=0.80 | 1.69 [1.02-2.80] p=0.04 | 1.45 [0.88-2.40] p=0.15 |
| Abacavir | 1.00 [0.92-1.08] p=0.91 | 1.94 [1.48-2.55] p=0.0001 | 1.29 [0.94-1.77] p=0.12 |
A lamivudina (3TC) ocupa uma posição de certa forma ambígua no relatório D:A:D. Enquanto que o abacavir e o ddI tem efeitos estatisticamente significativos nos 3 modelos de análise (os outros modelos não são apresentados neste artigo), o 3TC mostra um efeito significativo (um risco de 69% de aumento de enfarte agudo do miocárdio relacionado com o uso recente) só no terceiro e último modelo de análise resumido acima. O poster apresentado no CROI afirma que, ao contrário da hipótese inicial, “nem o uso cumulativo, nem o uso recente dos dois análogos da timidina ou do 3TC estiveram associados ao risco de enfarte de miocárdio”.
Os riscos de enfarte de miocárdio associados ao uso recente de abacavir e de ddI mantiveram-se após o ajuste para os valores de carga viral de VIH e contagem de células CD4, dislipidémia e outros factores metabólicos. O excesso de risco atribuído a estes dois medicamentos foi, contudo, mais pronunciado, nos doentes com prévio risco cardiovascular. Existem algumas dúvidas sobre se os resultados poderão estar enviezados por algum facto, como por exemplo, os doentes com maior risco cardiovascular terem sido medicados com abacavir, devido à percepção de que este medicamento tinha um perfil cardiovascular seguro.
Os investigadores admitem esta possibilidade, mas argumentam que (a) o ajuste para os factores de risco conhecidos prévios praticamente não alterou os resultados e (b) que o risco de enfarte agudo do miocárdio diminui após a interrupção do abacavir, o que não seria plausível se o risco fosse devido aos factores persistentes. Assim, acreditam que “o uso preferencial de abacavir e didanosina nos doentes com o prévio risco cardiovascular elevado não parece explicar os resultados”.
Os investigadores concluem que “embora seja impossível excluir o enviezamento como uma explicação, se esta associação existir, o(s) mecanismo(s) biológico(s) desconhecidos parecem ser reversíveis após a interrupção dos medicamentos”.
O poster completo, tal como foi apresentado no CROI, está disponível no site Copenhagen HIV Programme www.cphiv.dk, assim como a declaração do comité coordenador do D:A:D, onde se explicam os resultados para leigos e integrando-os num contexto mais vasto. Notoriamente, se por um lado os investigadores afirmam de forma inequívoca que estes resultados “mostram que o uso de abacavir ou ddI aumenta a possibilidade de enfarte agudo de miocárdio”, existem vários outros factores de risco controláveis com um impacto semelhante ou ainda maior, ou seja, “um fumador que está medicado com abacavir reduziria o risco de enfarte de miocárdio muito mais se deixasse de fumar, do que alterando a medicação e trocando o abacavir por outro medicamento”. Assim, “recomendam que os doentes medicados com abacavir ou ddI devem consultar o médico e com este discutir se a alteração da medicação é apropriada”.
Referência
Sabin C e tal Do thymidine analogues, abacavir, didanosina e lamivudina contribute to the risk of myocardial infarction? The D:A:D study. Fifteenth Conference on Retrovirus and Opportunistic Infections, Boston, Abstract 957c, 2008
Tradução pelo Grupo Português de Activistas sobre Tratamentos de VIH/SIDA (GAT)