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Interacção medicamentosa inesperada entre o Kaletra e a rosuvastatina
Uma interacção entre o lopinavir/ritonavir (Kaletra) e a rosuvastatina (Crestor – um medicamento utilizado para baixar o colesterol) pode resultar no aumento dos níveis (de “pico”) da rosuvastatina para valores cerca de 5 vezes superiores ao normal, de acordo com um estudo farmacocinético realizado em indivíduos VIH-negativos.
Apesar dos níveis altos de rosuvastatina, esta interacção pode, contudo, prejudicar a eficácia desta substância na diminuição dos níveis de colesterol no sangue. Os resultados foram publicados no número de 15 de Abril do Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes.
As substâncias da classe das estatinas, como a rosuvastatina, são frequentemente utilizadas para controlar os níveis elevados do colesterol-LDL. No que respeita à rosuvastatina, uma das estatinas mais eficazes e frequentemente utilizada, foi já demonstrada a sua eficácia e segurança no tratamento do aumento dos lípidos nas pessoas seropositivas para o VIH a fazer HAART.
Além disso, o metabolismo da rosuvastatina quase não utiliza a via do citocromo P450 - circuito metabólico extensamente utilizado no metabolismo dos inibidores da protease - tendo-se, por isso, pensado que o risco de interacção com os inibidores da protease era baixo.
Um grupo de investigadores da Universidade do Colorado veio descobrir agora a existência de uma aparente interacção independente da via do P450.
O estudo farmacocinético realizado, aberto e de apenas um braço, decorreu em homens e mulheres VIH-negativos, saudáveis, com idades compreendidas entre os 18 e os 60 anos, com função metabólica normal e com mais de 50 Kg.
O estudo decorreu em 3 fases: na fase 1, foram administrados aos participantes 20 mg diários de rosuvastatina durante sete dias. Na fase 2 (dias do estudo 8 a 17), os participantes interromperam a rosuvastatina e tomaram uma dose standard de Kaletra: dois comprimidos (400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir) duas vezes por dia. Na fase 3 (dias 18 a 24), os participantes tomaram as duas substâncias. No final de cada fase, procedeu-se à realização de várias análises.
No 7º e no 24º dia do estudo, foram colhidas amostras de sangue ao longo de um período de 24 horas, e no 17º dia ao longo de 12 horas.
Das 20 pessoas que participaram no estudo, 15 completaram todas as 3 fases, nove das quais do sexo feminino. Doze eram brancos e três eram homens de etnia hispânica. Os valores médios da idade, peso, altura e área de superfície corporal dos voluntários eram respectivamente de 27 anos (23 – 40 anos), 71 kg (54 – 103 kg), 176 cm (158 a 196 cm) e 1,8m2 (1,5 a 2,3 m2), respectivamente.
O estudo detectou uma subida de 4,7 vezes no valor da Cmax da rosuvastatina, e de 2,1 vezes no valor da AUC da rosuvastatina (AUC= Area under the curve, área sob a curva) quando administrada com o Kaletra, mas não detectou nenhum aumento na semi-vida da rosuvastatina.
Os parâmetros farmacocinéticos da rosuvastatina foram os seguintes para a fase 1 (em que era administrada isoladamente) versus fase 3 (em que era administrada com o Kaletra): Cmin, 0.74 vs. 0.77 ng/ml; Cmax, 4.34 vs. 20.2 ng/ml (aumento de 4.7 vezes, intervalo de confiança 90% [IC], 3.4-6.4, p<.0001); AUC, 47.6 vs. 98.8 ng-h/ml (aumento de 2.1vezes, 90% IC, 1.7-2.6, p<.0001); semi-vida, 9.5 vs. 8.6 horas (diferença não significativa, p=0.6).
A comparação das curvas de concentração da rosuvastatina mostrou um aumento considerável nas primeiras sete horas, após as quais os níveis de rosuvastatina com e sem Kaletra se tornavam semelhantes. Nenhum dos parâmetros relativos ao lopinavir e ao ritonavir foram significativamente afectados.
Dado que menos de 10% das doses da rosuvastatina é metabolizada pela via do citocromo P450, e que estudos anteriores mostraram uma interacção reduzida, a razão para estes achados não é inteiramente compreendida.
Além disso, apesar do aumento nas concentrações de rosuvastatina, observou-se um decréscimo da sua eficácia na diminuição dos lípidos: a redução do LDL-colesterol foi de 31% quando a rosuvastatina era utilizada de forma isolada, e de 26% quando era utilizada em combinação (P=0,01). O colesterol total também diminuía 27% com a rosuvastatina isolada, versus apenas 21% com a combinação (P=0,03) (nota: o valor médio de LDL nos participantes era de 88mg/dl [2.29 mmol/l]).
Não sendo ainda conhecido o mecanismo responsável por esta interacção, os investigadores levantam a hipótese de ele ser “muito provavelmente” devido à acção do lopinavir e/ou ritonavir noutra enzima envolvida no metabolismo das estatinas, o polipéptido orgânico transportador de aniões 1B1, também conhecido como OAPTC ou OATP2.
Tal interacção impediria a rosuvastatina de alcançar o seu local de acção, o que conduziria ao aumento observado nas suas concentrações e à diminuição do seu efeito no decréscimo dos níveis de lípidos.
São, porém, necessários mais estudos sobre as interacções entre os IPs e a rosuvastatina, incluindo mais análises sobre a segurança e eficácia da rosuvastatina com o Kaletra. “Entretanto”, advertem os investigadores, “a combinação da rosuvastatina com o lopinavir/ritonavir deve ser administrada com precaução”.
Referências
Kiser JJ et al. Drug/drug interaction between lopinavir/ritonavir and rosuvastatin in healthy volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr 47: 570-578, 2008
Apesar dos níveis altos de rosuvastatina, esta interacção pode, contudo, prejudicar a eficácia desta substância na diminuição dos níveis de colesterol no sangue. Os resultados foram publicados no número de 15 de Abril do Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes.
As substâncias da classe das estatinas, como a rosuvastatina, são frequentemente utilizadas para controlar os níveis elevados do colesterol-LDL. No que respeita à rosuvastatina, uma das estatinas mais eficazes e frequentemente utilizada, foi já demonstrada a sua eficácia e segurança no tratamento do aumento dos lípidos nas pessoas seropositivas para o VIH a fazer HAART.
Além disso, o metabolismo da rosuvastatina quase não utiliza a via do citocromo P450 - circuito metabólico extensamente utilizado no metabolismo dos inibidores da protease - tendo-se, por isso, pensado que o risco de interacção com os inibidores da protease era baixo.
Um grupo de investigadores da Universidade do Colorado veio descobrir agora a existência de uma aparente interacção independente da via do P450.
O estudo farmacocinético realizado, aberto e de apenas um braço, decorreu em homens e mulheres VIH-negativos, saudáveis, com idades compreendidas entre os 18 e os 60 anos, com função metabólica normal e com mais de 50 Kg.
O estudo decorreu em 3 fases: na fase 1, foram administrados aos participantes 20 mg diários de rosuvastatina durante sete dias. Na fase 2 (dias do estudo 8 a 17), os participantes interromperam a rosuvastatina e tomaram uma dose standard de Kaletra: dois comprimidos (400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir) duas vezes por dia. Na fase 3 (dias 18 a 24), os participantes tomaram as duas substâncias. No final de cada fase, procedeu-se à realização de várias análises.
No 7º e no 24º dia do estudo, foram colhidas amostras de sangue ao longo de um período de 24 horas, e no 17º dia ao longo de 12 horas.
Das 20 pessoas que participaram no estudo, 15 completaram todas as 3 fases, nove das quais do sexo feminino. Doze eram brancos e três eram homens de etnia hispânica. Os valores médios da idade, peso, altura e área de superfície corporal dos voluntários eram respectivamente de 27 anos (23 – 40 anos), 71 kg (54 – 103 kg), 176 cm (158 a 196 cm) e 1,8m2 (1,5 a 2,3 m2), respectivamente.
O estudo detectou uma subida de 4,7 vezes no valor da Cmax da rosuvastatina, e de 2,1 vezes no valor da AUC da rosuvastatina (AUC= Area under the curve, área sob a curva) quando administrada com o Kaletra, mas não detectou nenhum aumento na semi-vida da rosuvastatina.
Os parâmetros farmacocinéticos da rosuvastatina foram os seguintes para a fase 1 (em que era administrada isoladamente) versus fase 3 (em que era administrada com o Kaletra): Cmin, 0.74 vs. 0.77 ng/ml; Cmax, 4.34 vs. 20.2 ng/ml (aumento de 4.7 vezes, intervalo de confiança 90% [IC], 3.4-6.4, p<.0001); AUC, 47.6 vs. 98.8 ng-h/ml (aumento de 2.1vezes, 90% IC, 1.7-2.6, p<.0001); semi-vida, 9.5 vs. 8.6 horas (diferença não significativa, p=0.6).
A comparação das curvas de concentração da rosuvastatina mostrou um aumento considerável nas primeiras sete horas, após as quais os níveis de rosuvastatina com e sem Kaletra se tornavam semelhantes. Nenhum dos parâmetros relativos ao lopinavir e ao ritonavir foram significativamente afectados.
Dado que menos de 10% das doses da rosuvastatina é metabolizada pela via do citocromo P450, e que estudos anteriores mostraram uma interacção reduzida, a razão para estes achados não é inteiramente compreendida.
Além disso, apesar do aumento nas concentrações de rosuvastatina, observou-se um decréscimo da sua eficácia na diminuição dos lípidos: a redução do LDL-colesterol foi de 31% quando a rosuvastatina era utilizada de forma isolada, e de 26% quando era utilizada em combinação (P=0,01). O colesterol total também diminuía 27% com a rosuvastatina isolada, versus apenas 21% com a combinação (P=0,03) (nota: o valor médio de LDL nos participantes era de 88mg/dl [2.29 mmol/l]).
Não sendo ainda conhecido o mecanismo responsável por esta interacção, os investigadores levantam a hipótese de ele ser “muito provavelmente” devido à acção do lopinavir e/ou ritonavir noutra enzima envolvida no metabolismo das estatinas, o polipéptido orgânico transportador de aniões 1B1, também conhecido como OAPTC ou OATP2.
Tal interacção impediria a rosuvastatina de alcançar o seu local de acção, o que conduziria ao aumento observado nas suas concentrações e à diminuição do seu efeito no decréscimo dos níveis de lípidos.
São, porém, necessários mais estudos sobre as interacções entre os IPs e a rosuvastatina, incluindo mais análises sobre a segurança e eficácia da rosuvastatina com o Kaletra. “Entretanto”, advertem os investigadores, “a combinação da rosuvastatina com o lopinavir/ritonavir deve ser administrada com precaução”.
Referências
Kiser JJ et al. Drug/drug interaction between lopinavir/ritonavir and rosuvastatin in healthy volunteers. J Acquir Immune Defic Syndr 47: 570-578, 2008