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Publication des résultats définitifs des études APRICOT et ACTG A5071 sur la co-infection HIV/HCV
Très attendues, des données de deux études majeures sur le traitement de l’hépatite C (HCV) chez les patients co-infectés par le VIH avaient été présentées à la conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes en février dernier. Les résultats définitifs de ces deux études, APRICOT et ACTG A5071, ont été publiés le 29 juillet dernier dans le New England Journal of Medicine.
APRICOT
Francesca Torriani et ses collègues d’une équipe internationale de chercheurs ont publié les résultats de l’essai APRICOT (AIDS Pegasys Ribavirin International Co-infection Trial) de la compagnie pharmaceutique Roche. APRICOT, l’étude la plus importante du genre, a inclus 860 personnes co-infectées HIV/HCV dans 19 pays, où pour la première fois, un traitement anti-HCV était rendu disponible.
Les participants ont été randomisés et répartis dans les trois bras de l’essai pour une durée de 48 semaines : a) 3 millions d’UI d’interféron alpha-2a standard à raison de trois fois par semaine, plus 800mcg de ribavirine 2 fois par jour - pour 285 patients b) 180mcg d’interféron alpha-2-a pégylé (Pégasys, des Produits Roche) une fois par semaine, plus un placebo de ribavirine – pour 286 patients c) les mêmes doses d’interféron pégylé du bras b, plus de la ribavirine – pour 289 patients.
Les caractéristiques de base des participants étaient similaires dans les trois bras : environ 81 % étaient de sexe masculin, 79 % de race blanche, 10 % de race noire, et la moyenne d’âge était de 40 ans. Environ 60 % des patients avaient le génotype 1 du HCV, 5 % le génotype 2, 27 % le génotype 3 et 7 % le génotype 4.
A la base, les participants avaient un ARN de HCV détectable et des ALT sériques élevés. L’index chiffré moyen de l’activité histologique (HAI) était d’environ 8.0, et environ 16 % des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose. Les patients avaient une infection à VIH stable, avec un taux moyen de CD4 d’environ 530/mm3. Environ 85 % d’entre eux prenaient un traitement antirétroviral et 60 % avaient une charge virale de VIH inférieure à 50 copies/ml.
Dans une analyse en intention de traiter, 40 % des patients du bras interféron pégylé/ribavirine ont obtenu des SVR (réponses virologiques prolongées), définis par un ARN de HCV indétectable en fin de période de suivi post-traitement de 24 semaines, donc bien plus que les 20 % qui recevaient une monothérapie d’interféron pégylé, et les 12 % qui recevaient de l’interféron standard et de la ribavirine (p < 0.001). Pour les patients ayant un génotype 2 ou 3, les taux de SVR ont été de 62 % dans le bras interféron pégylé/ribavirine, de 36 % dans le bras d’interféron pégylé en monothérapie, et de 20 % dans le bras interféron standard et ribavirine ; tandis que pour les patients ayant un génotype 1, ces taux sont de 29 %, 14 % et 7 % respectivement. (A titre de comparaison, chez les personnes ayant seulement une hépatite C, les taux de SVR obtenus grâce à l’association interféron pégylé/ribavirine sont d’environ 80 % pour celles qui ont génotype 2 ou 3, et d’environ 45 % pour celles qui ont un génotype 1).
Pour les patients avec un génotype 1, ceux dont l’ARN de HCV de base était supérieur à 800.000 UI/ml ont été significativement les moins susceptibles de répondre à n’importe lequel des trois traitements de l’étude que les autres (p < 0.001), mais cette différence n’a pas été constatée chez les patients ayant un génotype 2 ou 3. Seuls deux patients qui n’ont pas obtenu de réponse virologique précoce (au moins 2 log10 de réduction de l’ARN HCV à la 12ème semaine) ont quand même pu obtenir un SVR (une valeur prédictive négative de 98 – 100 %).
Le traitement anti-HCV n’a pas eu d’impact délétère sur la progression du VIH ; en fait, la charge virale de VIH a baissé d’environ 0.7 log10 copies chez les patients traités par interféron pégylé. Dans les trois bras de l’étude, les nombres absolus de CD4 ont baissé (l’interféron réduit les taux globaux de globules blancs) mais les pourcentages de CD4 sont restés stables. Les taux de succès du traitement anti-HCV n’ont pas varié en fonction des nombres de CD4 de base ou des traitements anti-VIH.
Concernant la tolérance des produits, 39 % des patients du bras interféron standard/ribavirine, 31 % dans le bras interféron pégylé seul, et 25 % dans le bras interféron pégylé/ribavirine ont du interrompre leur traitement pour des raisons diverses (p < 0.001). Les taux d’effets adverses sévères attribués aux traitements ont été de 5 %, 10 % et 8 % respectivement. Les neutropénies et les thrombocytopénies ont été plus fréquentes dans les bras comportant de l’interféron pégylé. Le taux de toxicité mitochondriale – une préoccupation majeure quand la ribavirine est prise parallèlement à des analogues nucléosidiques – a été faible dans les trois bras de l’étude.
« Nos résultats démontrent que le traitement actuel de l’hépatite C chronique seule peut aussi être prescrit pour les co-infections HIV/HCV, » ont conclu les chercheurs. Le Peg interféron alfa-2a associé à la ribavirine a un rapport risque-bénéfice favorable chez les patients co-infectés, dont une proportion importante peut bénéficier de cette combinaison thérapeutique. » Les chercheurs recommandent que les patients co-infectés qui ont les génotypes 2 ou 3 du HCV soient traités pendant 48 semaines, même si 24 semaines de traitement sont normalement suffisantes pour les patients mono-infectés par l’hépatite C, avec les mêmes génotypes.
ACTG A5071
Raymond Chung et ses collègues du Massachussets General Hospital ont publié les résultats de l’essai ACTG (AIDS Clinical Trials Group) A5071, la première étude randomisée comparant la tolérance et l’efficacité d’une combinaison d’interféron standard/ribavirine à celle d’interféron pégylé/ribavirine chez des patients co-infectés HIV/HCV recevant un traitement pour la première fois.
133 participants ont été randomisés pour recevoir 6 millions d’UI d’interféron alfa-2a trois fois par semaine, pendant 12 semaines, puis 3 millions d’UI de ce traitement trois fois par semaine, pendant 36 semaines (pour 67 patients) ; ou 180μg d’interféron alfa-2a pégylé (Pegasys) une fois par semaine pendant 48 semaines (66 patients). Dans les deux bras de l’étude, les patients ont reçu de la ribavirine tous les jours, en doses progressives, de 600 à 1000 mg. Les patients qui n’ont pas obtenu de réponse virologique à la 24ème semaine ont subi une biopsie du foie, et ceux d’entre eux qui ont montré une amélioration histologique ont pu continuer leur traitement.
Les caractéristiques de base étaient similaires dans les deux bras de l’étude. Environ 82 % des patients étaient de sexe masculin, la moitié étaient de race blanche, un tiers de race noire et l’âge moyen de 44 ans. Environ 78 % des patients avaient le génotype 1 du HCV. A la base, tous les patients avaient un ARN de HCV détectable et 67 % d’entre eux des ALT sériques élevés ; le score médian de fibrose était de 2.0, celui du HAI, de 5.0, et environ 10 % des patients avaient une cirrhose. Comme dans l’étude APRICOT, les patients avaient une charge virale de VIH bien contrôlée : le nombre de CD4 médian était d’environ 475/mm3, environ 60 % des patients avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml, et 86 % prenaient un traitement antirétroviral.
Après 48 semaines de traitement, 41 % des patients du bras interféron pégylé et 12 % de ceux du bras interféron standard, ont obtenu une réponse de fin de traitement (p < 0.001). A la 72ème semaine, les taux globaux de SVR étaient de 27 % dans le bras interféron pégylé, et de 12 % dans le bras interféron standard (p = 0.03). Chez les patients ayant un génotype 2 ou 3, les taux ont été de 73 % dans le bras interféron pégylé et de 33 % dans le bras interféron standard. Pour les patients ayant le génotype 1, ces taux ont été de 14 % et de 6 % respectivement.
Il est important de noter que si les taux de fin de traitement et de SVR ont été identiques dans le bras interféron standard, le taux de réponse dans le bras interféron pégylé a chuté de manière considérable pendant la période de suivi post-traitement ; le taux de rechute s’est montré particulièrement élevé chez les patients ayant le génotype 1. Les patients qui n’ont pas obtenu une réduction de 2 log de l’ARN de HCV à la 12ème semaine n’ont pas non plus obtenu de SVR (valeur prédictive négative de 100 %).
Pour 35 % des patients des deux bras n’obtenant pas de clairance virale, les biopsies du foie ont révélé des signes de réponse histologique. 52 % de ceux qui ont obtenu une réponse virologique, ont aussi montré une amélioration histologique.
Comme dans l’essai précédent, la thérapie anti-HCV n’a pas eu d’impact sur la progression de l’infection à VIH. Les nombres absolus de CD4 ont décliné dans les deux groupes, mais les pourcentages de CD4, eux, ont augmenté. Les CD4 de base et l’utilisation d’antirétroviraux n’ont pas été prédictifs du succès des traitements de l’étude, mais une charge virale de VIH détectable à la base a été associée au SVR.
Les deux régimes thérapeutiques ont été bien tolérés : 12 % des patients de chacun des 2 bras ont prématurément interrompu leur traitement. Ce pourcentage est équivalent à celui que l’on constate dans les études portant sur des patients infectés par le seul HCV avec ces mêmes traitements, mais il est plus faible que ceux qui ont été constatés dans les études précédentes sur des patients co-infectés.
Un patient a développé une acidose lactique élevée (un signe de toxicité mitochondriale) qui n’a pas nécessité d’arrêt de traitement.
« Chez les personnes infectées par le VIH, la combinaison d’interféron pégylé et de ribavirine s’est montrée supérieure à la combinaison interféron/ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique, » concluent les auteurs de l’étude. « Ces régimes thérapeutiques peuvent apporter un bénéfice clinique même en l’absence de clairance virologique. » Les chercheurs recommandent que les patients co-infectés ayant une maladie du foie avancée, continuent une thérapie par interféron, même en cas de non réponse virologique, « l’objectif du traitement étant alors plus de ralentir l’évolution de cette maladie du foie que d’éradiquer le virus de l’hépatite C. »
Comparaison des Apricots et des oranges
Les raisons pour lesquelles le taux de SVR obtenu sous combinaison interféron pégylé/ribavirine a été tellement plus élevé dans l’essai APRICOT (globalement, 40 % de plus) que dans l’essai ACTG A5071 (globalement, 27 %) ne sont pas bien comprises. Dans l’essai ACTG A5071, bien qu’un bon taux de réponse de fin de traitement ait été obtenu avec ce régime thérapeutique, le taux de rechute a été élevé. Il est possible que ce soit parce que l’étude a commencé avec une faible dose de ribavirine pour tenter de limiter l’incidence des anémies faisant obstacle au traitement. Si c’était le cas, cela aurait pour signification une importance de la durée du traitement équivalente à celle des doses prescrites. De plus, l’essai ACTG A5071 a inclus plus de personnes de race noire (environ 33 %) que l’essai APRICOT (environ 10 %), une population connue pour répondre moins bien aux thérapies anti-HCV comportant de l’interféron.
Alors que les résultats contradictoires de ces deux études laissent perplexe, et soulignent la nécessité de recherches plus poussées dans ce domaine, les résultats impressionnants de l’essai APRICOT – le taux de SVR le plus élevé jamais constaté dans une population de personnes co-infectées – provoquent un véritable regain d’espoir.
Dans un éditorial du même numéro du New England Journal of Medicine, le Professeur Pawlotsky aborde la question des traitements de l’hépatite C chez les patients « difficiles à traiter », parmi lesquels ceux qui ont aussi le VIH. Les études APRICOT et ACTG A5071 « montrent qu’une réponse virologique prolongée peut être obtenue grâce à une thérapie par interféron alfa pégylé et ribavirine associés, chez une forte proportion de patients co-infectés, » déclare-t-il dans cet éditorial. Bien que les taux de SVR chez les patients co-infectés restent plus faibles que ceux qui sont obtenus chez les patients avec une hépatite C seule, « ces résultats, parallèlement au faible pronostic pour les patients séropositifs ayant aussi une infection par le HCV, justifient l’utilisation généralisée de thérapies antivirales pour les patients co-infectés. »
Références
Torriani FJ et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. NEJM 351: 438-450, 2004.
Chung R et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. NEJM 351: 451-459, 2004.
Pawlotsky J-M. Treating hepatitis C in “difficult-to-treat” patients. NEJM 351: 422-423, 2004.
APRICOT
Francesca Torriani et ses collègues d’une équipe internationale de chercheurs ont publié les résultats de l’essai APRICOT (AIDS Pegasys Ribavirin International Co-infection Trial) de la compagnie pharmaceutique Roche. APRICOT, l’étude la plus importante du genre, a inclus 860 personnes co-infectées HIV/HCV dans 19 pays, où pour la première fois, un traitement anti-HCV était rendu disponible.
Les participants ont été randomisés et répartis dans les trois bras de l’essai pour une durée de 48 semaines : a) 3 millions d’UI d’interféron alpha-2a standard à raison de trois fois par semaine, plus 800mcg de ribavirine 2 fois par jour - pour 285 patients b) 180mcg d’interféron alpha-2-a pégylé (Pégasys, des Produits Roche) une fois par semaine, plus un placebo de ribavirine – pour 286 patients c) les mêmes doses d’interféron pégylé du bras b, plus de la ribavirine – pour 289 patients.
Les caractéristiques de base des participants étaient similaires dans les trois bras : environ 81 % étaient de sexe masculin, 79 % de race blanche, 10 % de race noire, et la moyenne d’âge était de 40 ans. Environ 60 % des patients avaient le génotype 1 du HCV, 5 % le génotype 2, 27 % le génotype 3 et 7 % le génotype 4.
A la base, les participants avaient un ARN de HCV détectable et des ALT sériques élevés. L’index chiffré moyen de l’activité histologique (HAI) était d’environ 8.0, et environ 16 % des patients présentaient une fibrose septale ou une cirrhose. Les patients avaient une infection à VIH stable, avec un taux moyen de CD4 d’environ 530/mm3. Environ 85 % d’entre eux prenaient un traitement antirétroviral et 60 % avaient une charge virale de VIH inférieure à 50 copies/ml.
Dans une analyse en intention de traiter, 40 % des patients du bras interféron pégylé/ribavirine ont obtenu des SVR (réponses virologiques prolongées), définis par un ARN de HCV indétectable en fin de période de suivi post-traitement de 24 semaines, donc bien plus que les 20 % qui recevaient une monothérapie d’interféron pégylé, et les 12 % qui recevaient de l’interféron standard et de la ribavirine (p < 0.001). Pour les patients ayant un génotype 2 ou 3, les taux de SVR ont été de 62 % dans le bras interféron pégylé/ribavirine, de 36 % dans le bras d’interféron pégylé en monothérapie, et de 20 % dans le bras interféron standard et ribavirine ; tandis que pour les patients ayant un génotype 1, ces taux sont de 29 %, 14 % et 7 % respectivement. (A titre de comparaison, chez les personnes ayant seulement une hépatite C, les taux de SVR obtenus grâce à l’association interféron pégylé/ribavirine sont d’environ 80 % pour celles qui ont génotype 2 ou 3, et d’environ 45 % pour celles qui ont un génotype 1).
Pour les patients avec un génotype 1, ceux dont l’ARN de HCV de base était supérieur à 800.000 UI/ml ont été significativement les moins susceptibles de répondre à n’importe lequel des trois traitements de l’étude que les autres (p < 0.001), mais cette différence n’a pas été constatée chez les patients ayant un génotype 2 ou 3. Seuls deux patients qui n’ont pas obtenu de réponse virologique précoce (au moins 2 log10 de réduction de l’ARN HCV à la 12ème semaine) ont quand même pu obtenir un SVR (une valeur prédictive négative de 98 – 100 %).
Le traitement anti-HCV n’a pas eu d’impact délétère sur la progression du VIH ; en fait, la charge virale de VIH a baissé d’environ 0.7 log10 copies chez les patients traités par interféron pégylé. Dans les trois bras de l’étude, les nombres absolus de CD4 ont baissé (l’interféron réduit les taux globaux de globules blancs) mais les pourcentages de CD4 sont restés stables. Les taux de succès du traitement anti-HCV n’ont pas varié en fonction des nombres de CD4 de base ou des traitements anti-VIH.
Concernant la tolérance des produits, 39 % des patients du bras interféron standard/ribavirine, 31 % dans le bras interféron pégylé seul, et 25 % dans le bras interféron pégylé/ribavirine ont du interrompre leur traitement pour des raisons diverses (p < 0.001). Les taux d’effets adverses sévères attribués aux traitements ont été de 5 %, 10 % et 8 % respectivement. Les neutropénies et les thrombocytopénies ont été plus fréquentes dans les bras comportant de l’interféron pégylé. Le taux de toxicité mitochondriale – une préoccupation majeure quand la ribavirine est prise parallèlement à des analogues nucléosidiques – a été faible dans les trois bras de l’étude.
« Nos résultats démontrent que le traitement actuel de l’hépatite C chronique seule peut aussi être prescrit pour les co-infections HIV/HCV, » ont conclu les chercheurs. Le Peg interféron alfa-2a associé à la ribavirine a un rapport risque-bénéfice favorable chez les patients co-infectés, dont une proportion importante peut bénéficier de cette combinaison thérapeutique. » Les chercheurs recommandent que les patients co-infectés qui ont les génotypes 2 ou 3 du HCV soient traités pendant 48 semaines, même si 24 semaines de traitement sont normalement suffisantes pour les patients mono-infectés par l’hépatite C, avec les mêmes génotypes.
ACTG A5071
Raymond Chung et ses collègues du Massachussets General Hospital ont publié les résultats de l’essai ACTG (AIDS Clinical Trials Group) A5071, la première étude randomisée comparant la tolérance et l’efficacité d’une combinaison d’interféron standard/ribavirine à celle d’interféron pégylé/ribavirine chez des patients co-infectés HIV/HCV recevant un traitement pour la première fois.
133 participants ont été randomisés pour recevoir 6 millions d’UI d’interféron alfa-2a trois fois par semaine, pendant 12 semaines, puis 3 millions d’UI de ce traitement trois fois par semaine, pendant 36 semaines (pour 67 patients) ; ou 180μg d’interféron alfa-2a pégylé (Pegasys) une fois par semaine pendant 48 semaines (66 patients). Dans les deux bras de l’étude, les patients ont reçu de la ribavirine tous les jours, en doses progressives, de 600 à 1000 mg. Les patients qui n’ont pas obtenu de réponse virologique à la 24ème semaine ont subi une biopsie du foie, et ceux d’entre eux qui ont montré une amélioration histologique ont pu continuer leur traitement.
Les caractéristiques de base étaient similaires dans les deux bras de l’étude. Environ 82 % des patients étaient de sexe masculin, la moitié étaient de race blanche, un tiers de race noire et l’âge moyen de 44 ans. Environ 78 % des patients avaient le génotype 1 du HCV. A la base, tous les patients avaient un ARN de HCV détectable et 67 % d’entre eux des ALT sériques élevés ; le score médian de fibrose était de 2.0, celui du HAI, de 5.0, et environ 10 % des patients avaient une cirrhose. Comme dans l’étude APRICOT, les patients avaient une charge virale de VIH bien contrôlée : le nombre de CD4 médian était d’environ 475/mm3, environ 60 % des patients avaient une charge virale inférieure à 50 copies/ml, et 86 % prenaient un traitement antirétroviral.
Après 48 semaines de traitement, 41 % des patients du bras interféron pégylé et 12 % de ceux du bras interféron standard, ont obtenu une réponse de fin de traitement (p < 0.001). A la 72ème semaine, les taux globaux de SVR étaient de 27 % dans le bras interféron pégylé, et de 12 % dans le bras interféron standard (p = 0.03). Chez les patients ayant un génotype 2 ou 3, les taux ont été de 73 % dans le bras interféron pégylé et de 33 % dans le bras interféron standard. Pour les patients ayant le génotype 1, ces taux ont été de 14 % et de 6 % respectivement.
Il est important de noter que si les taux de fin de traitement et de SVR ont été identiques dans le bras interféron standard, le taux de réponse dans le bras interféron pégylé a chuté de manière considérable pendant la période de suivi post-traitement ; le taux de rechute s’est montré particulièrement élevé chez les patients ayant le génotype 1. Les patients qui n’ont pas obtenu une réduction de 2 log de l’ARN de HCV à la 12ème semaine n’ont pas non plus obtenu de SVR (valeur prédictive négative de 100 %).
Pour 35 % des patients des deux bras n’obtenant pas de clairance virale, les biopsies du foie ont révélé des signes de réponse histologique. 52 % de ceux qui ont obtenu une réponse virologique, ont aussi montré une amélioration histologique.
Comme dans l’essai précédent, la thérapie anti-HCV n’a pas eu d’impact sur la progression de l’infection à VIH. Les nombres absolus de CD4 ont décliné dans les deux groupes, mais les pourcentages de CD4, eux, ont augmenté. Les CD4 de base et l’utilisation d’antirétroviraux n’ont pas été prédictifs du succès des traitements de l’étude, mais une charge virale de VIH détectable à la base a été associée au SVR.
Les deux régimes thérapeutiques ont été bien tolérés : 12 % des patients de chacun des 2 bras ont prématurément interrompu leur traitement. Ce pourcentage est équivalent à celui que l’on constate dans les études portant sur des patients infectés par le seul HCV avec ces mêmes traitements, mais il est plus faible que ceux qui ont été constatés dans les études précédentes sur des patients co-infectés.
Un patient a développé une acidose lactique élevée (un signe de toxicité mitochondriale) qui n’a pas nécessité d’arrêt de traitement.
« Chez les personnes infectées par le VIH, la combinaison d’interféron pégylé et de ribavirine s’est montrée supérieure à la combinaison interféron/ribavirine dans le traitement de l’hépatite C chronique, » concluent les auteurs de l’étude. « Ces régimes thérapeutiques peuvent apporter un bénéfice clinique même en l’absence de clairance virologique. » Les chercheurs recommandent que les patients co-infectés ayant une maladie du foie avancée, continuent une thérapie par interféron, même en cas de non réponse virologique, « l’objectif du traitement étant alors plus de ralentir l’évolution de cette maladie du foie que d’éradiquer le virus de l’hépatite C. »
Comparaison des Apricots et des oranges
Les raisons pour lesquelles le taux de SVR obtenu sous combinaison interféron pégylé/ribavirine a été tellement plus élevé dans l’essai APRICOT (globalement, 40 % de plus) que dans l’essai ACTG A5071 (globalement, 27 %) ne sont pas bien comprises. Dans l’essai ACTG A5071, bien qu’un bon taux de réponse de fin de traitement ait été obtenu avec ce régime thérapeutique, le taux de rechute a été élevé. Il est possible que ce soit parce que l’étude a commencé avec une faible dose de ribavirine pour tenter de limiter l’incidence des anémies faisant obstacle au traitement. Si c’était le cas, cela aurait pour signification une importance de la durée du traitement équivalente à celle des doses prescrites. De plus, l’essai ACTG A5071 a inclus plus de personnes de race noire (environ 33 %) que l’essai APRICOT (environ 10 %), une population connue pour répondre moins bien aux thérapies anti-HCV comportant de l’interféron.
Alors que les résultats contradictoires de ces deux études laissent perplexe, et soulignent la nécessité de recherches plus poussées dans ce domaine, les résultats impressionnants de l’essai APRICOT – le taux de SVR le plus élevé jamais constaté dans une population de personnes co-infectées – provoquent un véritable regain d’espoir.
Dans un éditorial du même numéro du New England Journal of Medicine, le Professeur Pawlotsky aborde la question des traitements de l’hépatite C chez les patients « difficiles à traiter », parmi lesquels ceux qui ont aussi le VIH. Les études APRICOT et ACTG A5071 « montrent qu’une réponse virologique prolongée peut être obtenue grâce à une thérapie par interféron alfa pégylé et ribavirine associés, chez une forte proportion de patients co-infectés, » déclare-t-il dans cet éditorial. Bien que les taux de SVR chez les patients co-infectés restent plus faibles que ceux qui sont obtenus chez les patients avec une hépatite C seule, « ces résultats, parallèlement au faible pronostic pour les patients séropositifs ayant aussi une infection par le HCV, justifient l’utilisation généralisée de thérapies antivirales pour les patients co-infectés. »
Références
Torriani FJ et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. NEJM 351: 438-450, 2004.
Chung R et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin versus interferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C in HIV-coinfected persons. NEJM 351: 451-459, 2004.
Pawlotsky J-M. Treating hepatitis C in “difficult-to-treat” patients. NEJM 351: 422-423, 2004.