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Une combinaison de génériques «à dose fixe» se montre efficace, sûre et de très bonne qualité
Selon une étude publiée dans The Lancet le 3 juillet, la combinaison à dose fixe des génériques de la névirapine, de la lamivudine (3TC) et de la stavudine (D4T), largement utilisée dans les programmes d’accès aux antirétroviraux en Afrique est efficace et sûre. Les chercheurs qui ont mené cette étude ont également vérifié que les concentrations de ces produits en un seul comprimé atteignaient des taux équivalents à ceux que l’on obtient avec les produits des firmes. Un éditorial du même numéro de The Lancet affirme que cette étude ne laisse aucun doute sur l’efficacité et la tolérance des antirétroviraux génériques à dose fixe.
De telles combinaisons sont considérées comme essentielles à l’élargissement de l’accès aux antirétroviraux dans les régions à ressources limitées. Plusieurs d’entre elles ont été pré-qualifiées par l’OMS dans le cadre de l’initiative « 3 x 5 ». Pourtant certains bailleurs de fonds ne vont pas toujours dans cette direction, en particulier l’initiative du gouvernement américain ou PEPFAR (Presidential Emergency Plan for AIDS Relief Funding). Bien que des sujets politiques puissent en partie expliquer cette situation – entre autres les pressions des firmes pharmaceutiques pour que leurs antirétroviraux à prix réduits soient privilégiés -, des données manquent encore sur l’efficacité et la tolérance cliniques des combinaisons génériques à dose fixe.
Aussi des chercheurs au Cameroun ont-ils mené une étude ouverte, à bras unique, pendant 24 semaines, afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la combinaison à dose fixe des génériques de la névirapine, de la lamivudine et de la stavudine, fabriquée en Inde par le génériqueur Cipla.
Le premier critère d’évaluation de l’étude était la proportion de patients avec une charge virale de VIH inférieure à 400 copies/ml après 24 semaines de traitement. Des données ont également été collectées concernant la proportion de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml après cette même durée de traitement, ainsi que les taux d’évolution de l’infection à VIH, des effets secondaires et de l’adhésion au traitement. La qualité des comprimés a elle aussi fait l’objet d’une évaluation.
60 adultes séropositifs avaient été recrutés dans l’étude entre novembre 2002 et avril 2003. Les médianes de base des CD4 et de la charge virale de VIH étaient, respectivement, de 118/mm3 et d’un peu plus de 100.000 copies/ml. Tous les patients étaient naïfs d’antirétroviraux en entrant dans l’étude, à l’exception de deux femmes qui avaient pris une dose unique de névirapine dans le cadre de la prévention de la transmission du VIH à l’enfant.
Au bout de 24 semaines, 80 % des patients avaient obtenu une charge virale inférieure à 400 copies/ml, et 65 % une charge virale inférieure à 50 copies/ml. L’augmentation médiane des CD4 était de 83/mm3 et 50 % des patients avaient des CD4 supérieurs à 230/mm3.
La fréquence de l’évolution de l’infection à VIH a été de 32.0 par 100 années-patients de suivi. Quatre patients ont développé des maladies classant sida et huit patients sont décédés. Ces derniers, à l’exception d’un seul, sont décédés dans les neuf premières semaines de traitement. La probabilité cumulative de maintien en vie et sans sida déclaré à 24 semaines était de 0.85.
Cinq cas d’effets secondaires sévères ont été enregistrés, ce qui donne une incidence de 17.8 par 100 années-patients. Ces effets secondaires comprenaient un cas de rash associé à une augmentation des enzymes hépatiques, deux cas d’augmentation des enzymes hépatiques sans symptômes et un cas d’augmentation des enzymes pancréatiques. Aucune hépatite symptomatique n’a été rapportée, malgré les 18 % de prévalence des co-infections par l’hépatite C dans cette cohorte (les patients co-infectés par le VIH et l’hépatite C sont sujets aux effets secondaires de la névirapine sur le foie).
Des niveaux optimaux d’adhésion au traitement ont été rapportés par certains patients, avec un taux moyen de 99 %. L’observation des concentrations plasmatiques des médicaments, effectuée aux deuxième, quatrième et vingt-quatrième semaines, a confirmé que les patients étaient très adhérents à leur traitement. En effet, ces concentrations étaient inférieures aux seuils de quantification chez seulement deux d’entre eux.
La qualité de la combinaison de ces génériques à dose fixe s’est montrée excellente. Par comparaison aux dosages documentés de ces produits, la concentration médiane de névirapine a été de 96 %, celle de la stavudine de 89 % et celle de la lamivudine de 99 %. Toutes les concentrations les plus faibles et les plus fortes se trouvaient dans la fourchette de 80 % - 125 %, utilisée par les autorités de contrôle pour vérifier si les médicaments contiennent les quantités suffisantes de produit, telles qu’annoncées dans leurs étiquetages.
« Cet essai ouvert nous a permis de documenter la qualité d’une combinaison en dose fixe couramment prescrite, et de montrer que son efficacité et sa tolérance étaient équivalentes à celle des autres multithérapies antirétrovirales chez les patients à un stade comparable de l’infection, » écrivent les chercheurs. Ils ajoutent que les fourchettes de concentrations plasmatiques des trois médicaments ont été équivalentes à celles que l’on obtient avec des médicaments des firmes pharmaceutiques. De plus, « l’efficacité virologique et immunologique du traitement utilisé s’est montrée au moins aussi bonne que celle que l’on obtient avec les multithérapies disponibles dans les pays industrialisés ».
« Nos résultats viennent corroborer l’idée que les combinaisons de génériques à doses fixes peuvent être prescrites première intention dans les pays en développement » concluent les auteurs.
Cette conclusion est reprise par un éditorial en annexe qui remarque que la bioéquivalence des médicaments génériques utilisés dans l’étude était égale aux médicaments des firmes pharmaceutiques. L’éditorial souligne que « sur la base de ces rapports, il n’y a aucun doute quant à la tolérance et l’efficacité des antirétroviraux sous leur forme générique ».
Références
Laurent C et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1 infected adults in Cameroon; an open-label multicentre trial. Lancet 364: 29-34, 2004.
Kumarasamy N. Generic antiretroviral drugs – will they be the answer to HIV in the developing world? Lancet 364: 3-4, 2004.
De telles combinaisons sont considérées comme essentielles à l’élargissement de l’accès aux antirétroviraux dans les régions à ressources limitées. Plusieurs d’entre elles ont été pré-qualifiées par l’OMS dans le cadre de l’initiative « 3 x 5 ». Pourtant certains bailleurs de fonds ne vont pas toujours dans cette direction, en particulier l’initiative du gouvernement américain ou PEPFAR (Presidential Emergency Plan for AIDS Relief Funding). Bien que des sujets politiques puissent en partie expliquer cette situation – entre autres les pressions des firmes pharmaceutiques pour que leurs antirétroviraux à prix réduits soient privilégiés -, des données manquent encore sur l’efficacité et la tolérance cliniques des combinaisons génériques à dose fixe.
Aussi des chercheurs au Cameroun ont-ils mené une étude ouverte, à bras unique, pendant 24 semaines, afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la combinaison à dose fixe des génériques de la névirapine, de la lamivudine et de la stavudine, fabriquée en Inde par le génériqueur Cipla.
Le premier critère d’évaluation de l’étude était la proportion de patients avec une charge virale de VIH inférieure à 400 copies/ml après 24 semaines de traitement. Des données ont également été collectées concernant la proportion de patients ayant une charge virale inférieure à 50 copies/ml après cette même durée de traitement, ainsi que les taux d’évolution de l’infection à VIH, des effets secondaires et de l’adhésion au traitement. La qualité des comprimés a elle aussi fait l’objet d’une évaluation.
60 adultes séropositifs avaient été recrutés dans l’étude entre novembre 2002 et avril 2003. Les médianes de base des CD4 et de la charge virale de VIH étaient, respectivement, de 118/mm3 et d’un peu plus de 100.000 copies/ml. Tous les patients étaient naïfs d’antirétroviraux en entrant dans l’étude, à l’exception de deux femmes qui avaient pris une dose unique de névirapine dans le cadre de la prévention de la transmission du VIH à l’enfant.
Au bout de 24 semaines, 80 % des patients avaient obtenu une charge virale inférieure à 400 copies/ml, et 65 % une charge virale inférieure à 50 copies/ml. L’augmentation médiane des CD4 était de 83/mm3 et 50 % des patients avaient des CD4 supérieurs à 230/mm3.
La fréquence de l’évolution de l’infection à VIH a été de 32.0 par 100 années-patients de suivi. Quatre patients ont développé des maladies classant sida et huit patients sont décédés. Ces derniers, à l’exception d’un seul, sont décédés dans les neuf premières semaines de traitement. La probabilité cumulative de maintien en vie et sans sida déclaré à 24 semaines était de 0.85.
Cinq cas d’effets secondaires sévères ont été enregistrés, ce qui donne une incidence de 17.8 par 100 années-patients. Ces effets secondaires comprenaient un cas de rash associé à une augmentation des enzymes hépatiques, deux cas d’augmentation des enzymes hépatiques sans symptômes et un cas d’augmentation des enzymes pancréatiques. Aucune hépatite symptomatique n’a été rapportée, malgré les 18 % de prévalence des co-infections par l’hépatite C dans cette cohorte (les patients co-infectés par le VIH et l’hépatite C sont sujets aux effets secondaires de la névirapine sur le foie).
Des niveaux optimaux d’adhésion au traitement ont été rapportés par certains patients, avec un taux moyen de 99 %. L’observation des concentrations plasmatiques des médicaments, effectuée aux deuxième, quatrième et vingt-quatrième semaines, a confirmé que les patients étaient très adhérents à leur traitement. En effet, ces concentrations étaient inférieures aux seuils de quantification chez seulement deux d’entre eux.
La qualité de la combinaison de ces génériques à dose fixe s’est montrée excellente. Par comparaison aux dosages documentés de ces produits, la concentration médiane de névirapine a été de 96 %, celle de la stavudine de 89 % et celle de la lamivudine de 99 %. Toutes les concentrations les plus faibles et les plus fortes se trouvaient dans la fourchette de 80 % - 125 %, utilisée par les autorités de contrôle pour vérifier si les médicaments contiennent les quantités suffisantes de produit, telles qu’annoncées dans leurs étiquetages.
« Cet essai ouvert nous a permis de documenter la qualité d’une combinaison en dose fixe couramment prescrite, et de montrer que son efficacité et sa tolérance étaient équivalentes à celle des autres multithérapies antirétrovirales chez les patients à un stade comparable de l’infection, » écrivent les chercheurs. Ils ajoutent que les fourchettes de concentrations plasmatiques des trois médicaments ont été équivalentes à celles que l’on obtient avec des médicaments des firmes pharmaceutiques. De plus, « l’efficacité virologique et immunologique du traitement utilisé s’est montrée au moins aussi bonne que celle que l’on obtient avec les multithérapies disponibles dans les pays industrialisés ».
« Nos résultats viennent corroborer l’idée que les combinaisons de génériques à doses fixes peuvent être prescrites première intention dans les pays en développement » concluent les auteurs.
Cette conclusion est reprise par un éditorial en annexe qui remarque que la bioéquivalence des médicaments génériques utilisés dans l’étude était égale aux médicaments des firmes pharmaceutiques. L’éditorial souligne que « sur la base de ces rapports, il n’y a aucun doute quant à la tolérance et l’efficacité des antirétroviraux sous leur forme générique ».
Références
Laurent C et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1 infected adults in Cameroon; an open-label multicentre trial. Lancet 364: 29-34, 2004.
Kumarasamy N. Generic antiretroviral drugs – will they be the answer to HIV in the developing world? Lancet 364: 3-4, 2004.