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La monothérapie au Kalétra pourrait-elle devenir une option de traitement contre le VIH?
L’inhibiteur de protéase lopinavir renforcé avec du ritonavir (Kaletra) pourrait devenir une option viable de monothérapie pour traiter l’infection au VIH chez les patients qui n’ont jamais suivi de traitement ou chez les patients qui désirent simplifier un régime antirétroviral qui marche bien, selon plusieurs études présentées cette semaine à la quinzième Conférence Internationale sur le Sida à Bangkok.
Alors que les régimes antirétroviraux contenant 3 médicaments sont actuellement l’option recommandée pour supprimer le VIH chez la plupart des patients, le taux élevé des toxicités liées aux médicaments et le coût associé aux multithérapies, soulèvent l’intêret dans les régimes puissants contenant moins de médicaments.
La plupart des médicaments antirétroviraux ne sont pas assez puissants pour être utilisés seuls pour traiter l’infection au VIH. Cependant, la monothérapie au lopinavir/ritonavir, sous forme d’un seul comprimé, est actuellement sous étude car c’est un médicament très puissant qui survit longtemps dans l’organisme et parce que la résistance à ce médicament se développe lentement.
À la suite d’une étude de phase II qui a montré que trois semaines de traitement au lopinavir/ritonavir seul entrainaient un déclin rapide de la charge virale, à un niveau semblable à la prise de lopinavir/ritonavir avec deux analogues nucléosidiques, les trois études présentées à la conférence cette semaine posent les fondations pour des essais futurs sur la monothérapie au lopinavir/ritonavir.
Bien que les protocoles soient différents en ce qui concerne les critères de sélection des patients et le dosage des médicaments, les trois études rapportent des résultats prometteurs en ce qui concerne la suppression virologique efficace. Les effets secondaires et le développement d’une résistance génotypique ou phénotypique sont également rares dans les trois études, ce qui suggére que l’utilisation du lopinavir/ritonavir pourrait devenir une option pour une thérapie antirétrovirale plus simple à l’avenir.
Lopinavir/ritonavir chez les patients qui n’ont jamais suivi de traitement
Les résultats de IMANI-1, une étude ouverte sur 48 semaines sur la sécurité du lopinavir/ritonavir seul chez les patients qui n’ont jamais suivi de traitement ont été présenté lundi par le Dr Joseph Gathe. 30 patients adultes (28 hommes) avec une charge virale moyenne de 262000 copies/ml et un taux de CD4 de 170 cellules/mm3 ont été recrutés pour cette étude. Ils ont reçu 533/133mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour (ou 400/100mg si leur poids était en dessous de 70kg).
Après 48 semaines de traitement les 20 patients qui restaient dans l’étude ont eu une diminution de la charge virale moyenne de 3.71log10 copies/ml. Tous les patients avaient une charge virale en dessous de 400 copies/ml à ce moment là, et 18 (90%) avaient une charge virale en dessous de 50 copies/ml. Ceci était accompagné d’une augmentation moyenne des CD4 de 317 cellules/mm3.
Trois des quatre patients qui n’ont pas réussi à atteindre une charge virale indétectable après 48 semaines de traitement avaient une mauvaise observance due à la perte de leur assurance maladie pendant l’étude. Cependant, ces patients ont affiché une diminution modeste de la charge virale, qui s’est accru lors de l’intensification du traitement avec des analogues nucléosidiques.
Sur les dix patients qui ont quitté l’étude, deux ont été perdus pendant le suivi, deux autres sont partis à cause d’effets secondaires gastrointestinaux, deux autres n’ont pas observé le régime de l’étude, deux ont vécu un échec virologique, un a été déporté des Etats Unis et un était coinfecté avec l’hépatite B.
Aucun des patients sous lopinavir/ritonavir n’a eu d’effets secondaires et l’analyse génotypique et phénotypique du virus extrait des patients n’a pas trouvé de mutations de résistance, malgré la prise d’un seul médicament (renforcé).
Cependant, malgré des résultats prometteurs, Dr Gathe a insisté sur le fait que la monothérapie au lopinavir/ritonavir ne devrait pas devenir une option de traitement de routine à partir d’une étude pilote. Il a reconnu cependant, que l’utilisation de lopinavir/ritonavir pourrait devenir une option viable de thérapie de première ligne, si les essais contrôlés confirment ces observations préliminaires.
La monothérapie au lopinavir/ritonavir pour simplifier le traitement
En plus de ces résultats chez les patients qui n’ont jamais suivi de traitement, deux posters présentés à la conférence mardi, suggèrent que la monothérapie au lopinavir/ritonavir pourrait être une option appropriée pour la thérapie de maintien chez les patients dont la charge virale est sous contrôle.
Pendant la première présentation, le Dr José Arribas, de l’hôpital de La Paz à Madrid, a présenté les résultats après 24 semaines d’un essai (OK) avec Kaletra uniquement. Dans cette étude, 42 patients à la charge virale indétectable (moins de 50 copies/ml) après au moins quatre semaines sous lopinavir/ritonavir plus deux analogues nucléosidiques, ont été randomisés pour recevoir lopinavir/ritonavir (400/100mg deux fois par jour) seul, ou pour continuer le régime médicamenteux triple.
Les patients ont maintenu la suppression de la charge virale et leur taux de CD4 dans les deux groupes pendant 24 semaines. Bien que trois des patients dans la branche lopinavir/ritonavir seul aient vécu un échec thérapeutique, l’analyse génotypique a révélé que ce n’était pas dû au développement de mutations entraînant une résistance aux inhibiteurs de la protéase. Les auteurs n’avaient aucune explication quant à l’échec de ces patients en l’absence de résistance génotypique, ce qui suggére que celui-ci peut être dû à la présence de “populations minoritaires” de virus résistant aux médicaments, ou a des problèmes inhérents à l’hôte, tels que des endroits anatomiques à l’abri des inhibiteurs de protéase ou l’efficacité des cellules à pomper les médicaments vers l’extérieur.
Les présentateurs ont également démontré une augmentation significative des cellules rouges (les hématocrites) chez les patients qui ont arrêté de prendre des analogues nucléosidiques (p=0.031). Par contraste, il n’y a pas eu d’augmentation similaire chez les patients qui prenaient toujours les trois médicaments. Ceci, ils déclarent, peut être dû à l’arrêt des effets nuisibles des analogues nucléosidiques sur la moëlle épinière. Cependant, pendant la présentation d’un poster associé mercredi, ils ont démontré que l’arrêt des analogues nucléosidiques n’a pas d’effet significatif sur le taux des lipides. Cet essai continue pendant 48 semaines et les résultats seront disponibles à la fin du mois.
Sur le second poster du mardi, Dr Gerald Pierone a présenté des résultats similaires pour une étude pilote de patients passant d’un régime à base d’inhibiteur non nucléosidique de la protéase inverse (INNTI) à une monothérapie au lopinavir/ritonavir.
Les chercheurs ont recruté 18 patients pour leur étude. À la base, tous les patients avaient une charge virale indétectable et prenaient un INNTI et deux analogues nucléosidiques. Deux semaines après avoir remplacé le INNTI avec lopinavir/ritonavir deux fois par jour (400/100mg), les analogues nucléosidiques ont été arrêtés, laissant seulement le lopinavir/ritonavir. Vingt quatre semaines plus tard, 14 (78%) des patients participaient toujours à cette étude, 13 d’entre eux (72%) ont conservés une charge virale en dessous de 75 copies/ml.
Sur les quatres patients qui restent, trois ont quitté l’étude pour cause de diarrhées, et le quatrième a développé la mutation M361 dénotant une résistance aux inhibiteurs de protéase et s’est donc retiré. Cinq des patients qui sont restés pendant 24 semaines ont souffert d’une augmentation des lipides qui ont exigé l’addition ou un dosage plus élevé de médicaments pour diminuer les lipides. Cette étude continue encore pour 48 semaines.
Références
Gathe JC et al. IMANI-1 TC3WP Single drug HAART- proof of concept study. Pilot study of the safety and efficacy of Kaletra (LPV/r) as single drug HAART in HIV + ARV-naive patients-interim analysis of subjects completing final 48 week data. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract MoOrB1057, 2004.
Arribas JR et al. Simplification to Lopinavir/r single-drug HAART: 24 weeks results of a randomized, controlled, open label, pilot clinical trial (OK Study). XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract TuPeB4486, 2004.
Pierone G et al. Simplification to lopinavir/ritonavir monotherapy from NNRTI-based HAART in HIV-infected patients with complete viral suppression. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract TuPeB4595, 2004.
Pulido F et al. Lipid changes in a randomized trial of simplification to lopinavir/ritonavir single-drug HAART (OK study): 24 week results. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract WePeB5925, 2004.
Alors que les régimes antirétroviraux contenant 3 médicaments sont actuellement l’option recommandée pour supprimer le VIH chez la plupart des patients, le taux élevé des toxicités liées aux médicaments et le coût associé aux multithérapies, soulèvent l’intêret dans les régimes puissants contenant moins de médicaments.
La plupart des médicaments antirétroviraux ne sont pas assez puissants pour être utilisés seuls pour traiter l’infection au VIH. Cependant, la monothérapie au lopinavir/ritonavir, sous forme d’un seul comprimé, est actuellement sous étude car c’est un médicament très puissant qui survit longtemps dans l’organisme et parce que la résistance à ce médicament se développe lentement.
À la suite d’une étude de phase II qui a montré que trois semaines de traitement au lopinavir/ritonavir seul entrainaient un déclin rapide de la charge virale, à un niveau semblable à la prise de lopinavir/ritonavir avec deux analogues nucléosidiques, les trois études présentées à la conférence cette semaine posent les fondations pour des essais futurs sur la monothérapie au lopinavir/ritonavir.
Bien que les protocoles soient différents en ce qui concerne les critères de sélection des patients et le dosage des médicaments, les trois études rapportent des résultats prometteurs en ce qui concerne la suppression virologique efficace. Les effets secondaires et le développement d’une résistance génotypique ou phénotypique sont également rares dans les trois études, ce qui suggére que l’utilisation du lopinavir/ritonavir pourrait devenir une option pour une thérapie antirétrovirale plus simple à l’avenir.
Lopinavir/ritonavir chez les patients qui n’ont jamais suivi de traitement
Les résultats de IMANI-1, une étude ouverte sur 48 semaines sur la sécurité du lopinavir/ritonavir seul chez les patients qui n’ont jamais suivi de traitement ont été présenté lundi par le Dr Joseph Gathe. 30 patients adultes (28 hommes) avec une charge virale moyenne de 262000 copies/ml et un taux de CD4 de 170 cellules/mm3 ont été recrutés pour cette étude. Ils ont reçu 533/133mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour (ou 400/100mg si leur poids était en dessous de 70kg).
Après 48 semaines de traitement les 20 patients qui restaient dans l’étude ont eu une diminution de la charge virale moyenne de 3.71log10 copies/ml. Tous les patients avaient une charge virale en dessous de 400 copies/ml à ce moment là, et 18 (90%) avaient une charge virale en dessous de 50 copies/ml. Ceci était accompagné d’une augmentation moyenne des CD4 de 317 cellules/mm3.
Trois des quatre patients qui n’ont pas réussi à atteindre une charge virale indétectable après 48 semaines de traitement avaient une mauvaise observance due à la perte de leur assurance maladie pendant l’étude. Cependant, ces patients ont affiché une diminution modeste de la charge virale, qui s’est accru lors de l’intensification du traitement avec des analogues nucléosidiques.
Sur les dix patients qui ont quitté l’étude, deux ont été perdus pendant le suivi, deux autres sont partis à cause d’effets secondaires gastrointestinaux, deux autres n’ont pas observé le régime de l’étude, deux ont vécu un échec virologique, un a été déporté des Etats Unis et un était coinfecté avec l’hépatite B.
Aucun des patients sous lopinavir/ritonavir n’a eu d’effets secondaires et l’analyse génotypique et phénotypique du virus extrait des patients n’a pas trouvé de mutations de résistance, malgré la prise d’un seul médicament (renforcé).
Cependant, malgré des résultats prometteurs, Dr Gathe a insisté sur le fait que la monothérapie au lopinavir/ritonavir ne devrait pas devenir une option de traitement de routine à partir d’une étude pilote. Il a reconnu cependant, que l’utilisation de lopinavir/ritonavir pourrait devenir une option viable de thérapie de première ligne, si les essais contrôlés confirment ces observations préliminaires.
La monothérapie au lopinavir/ritonavir pour simplifier le traitement
En plus de ces résultats chez les patients qui n’ont jamais suivi de traitement, deux posters présentés à la conférence mardi, suggèrent que la monothérapie au lopinavir/ritonavir pourrait être une option appropriée pour la thérapie de maintien chez les patients dont la charge virale est sous contrôle.
Pendant la première présentation, le Dr José Arribas, de l’hôpital de La Paz à Madrid, a présenté les résultats après 24 semaines d’un essai (OK) avec Kaletra uniquement. Dans cette étude, 42 patients à la charge virale indétectable (moins de 50 copies/ml) après au moins quatre semaines sous lopinavir/ritonavir plus deux analogues nucléosidiques, ont été randomisés pour recevoir lopinavir/ritonavir (400/100mg deux fois par jour) seul, ou pour continuer le régime médicamenteux triple.
Les patients ont maintenu la suppression de la charge virale et leur taux de CD4 dans les deux groupes pendant 24 semaines. Bien que trois des patients dans la branche lopinavir/ritonavir seul aient vécu un échec thérapeutique, l’analyse génotypique a révélé que ce n’était pas dû au développement de mutations entraînant une résistance aux inhibiteurs de la protéase. Les auteurs n’avaient aucune explication quant à l’échec de ces patients en l’absence de résistance génotypique, ce qui suggére que celui-ci peut être dû à la présence de “populations minoritaires” de virus résistant aux médicaments, ou a des problèmes inhérents à l’hôte, tels que des endroits anatomiques à l’abri des inhibiteurs de protéase ou l’efficacité des cellules à pomper les médicaments vers l’extérieur.
Les présentateurs ont également démontré une augmentation significative des cellules rouges (les hématocrites) chez les patients qui ont arrêté de prendre des analogues nucléosidiques (p=0.031). Par contraste, il n’y a pas eu d’augmentation similaire chez les patients qui prenaient toujours les trois médicaments. Ceci, ils déclarent, peut être dû à l’arrêt des effets nuisibles des analogues nucléosidiques sur la moëlle épinière. Cependant, pendant la présentation d’un poster associé mercredi, ils ont démontré que l’arrêt des analogues nucléosidiques n’a pas d’effet significatif sur le taux des lipides. Cet essai continue pendant 48 semaines et les résultats seront disponibles à la fin du mois.
Sur le second poster du mardi, Dr Gerald Pierone a présenté des résultats similaires pour une étude pilote de patients passant d’un régime à base d’inhibiteur non nucléosidique de la protéase inverse (INNTI) à une monothérapie au lopinavir/ritonavir.
Les chercheurs ont recruté 18 patients pour leur étude. À la base, tous les patients avaient une charge virale indétectable et prenaient un INNTI et deux analogues nucléosidiques. Deux semaines après avoir remplacé le INNTI avec lopinavir/ritonavir deux fois par jour (400/100mg), les analogues nucléosidiques ont été arrêtés, laissant seulement le lopinavir/ritonavir. Vingt quatre semaines plus tard, 14 (78%) des patients participaient toujours à cette étude, 13 d’entre eux (72%) ont conservés une charge virale en dessous de 75 copies/ml.
Sur les quatres patients qui restent, trois ont quitté l’étude pour cause de diarrhées, et le quatrième a développé la mutation M361 dénotant une résistance aux inhibiteurs de protéase et s’est donc retiré. Cinq des patients qui sont restés pendant 24 semaines ont souffert d’une augmentation des lipides qui ont exigé l’addition ou un dosage plus élevé de médicaments pour diminuer les lipides. Cette étude continue encore pour 48 semaines.
Références
Gathe JC et al. IMANI-1 TC3WP Single drug HAART- proof of concept study. Pilot study of the safety and efficacy of Kaletra (LPV/r) as single drug HAART in HIV + ARV-naive patients-interim analysis of subjects completing final 48 week data. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract MoOrB1057, 2004.
Arribas JR et al. Simplification to Lopinavir/r single-drug HAART: 24 weeks results of a randomized, controlled, open label, pilot clinical trial (OK Study). XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract TuPeB4486, 2004.
Pierone G et al. Simplification to lopinavir/ritonavir monotherapy from NNRTI-based HAART in HIV-infected patients with complete viral suppression. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract TuPeB4595, 2004.
Pulido F et al. Lipid changes in a randomized trial of simplification to lopinavir/ritonavir single-drug HAART (OK study): 24 week results. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract WePeB5925, 2004.