Mutações simples ou padrões de mutações em HIV podem gerar resistência a diferentes medicamentos anti-HIV. Assim, uma vez que emerge resistência a um medicamento, esse HIV pode ser também resistente a medicamentos que você ainda não tenha tomado. A isso se chama resistência cruzada. 

A resistência cruzada pode afetar muito ou pouco os medicamentos anti-HIV atualmente disponíveis. Então, a resistência a um nucleosídeo análago afetará na sua escolha de outros nucleosídeos análogos. Além disso, resistência a um medicamento NNRTI [Inibidor de Transcriptase Reversa Não-Nucleosídeo] afetará a sua escolha para outros NNRTIs e a resistência a um inibidor de protease afetará sua escolha de outros inibidores de protease. A resistência a um inibidor de fusão parece ter possíveis implicações nas suas chances de tomar inibidores de fusão futuramente.

Novas classes de medicamentos anti-HIV estão sendo desenvolvidas, mas a resistência cruzada também pode afetá-las bastante.